Alustava tutkimus kysteamiinihoidon arvioimiseksi ihmisillä, joilla on alkoholiton steatohepatiitti (NASH)

Alkoholiton rasvamaksatauti (NAFLD) -steatohepatiitti edustaa sairauksien kirjoa, joka esiintyy ilman alkoholin väärinkäyttöä. Sille on ominaista steatoosi, ja se voi edustaa metabolisen oireyhtymän (mukaan lukien liikalihavuus, diabetes ja hypertriglyseridemia) maksan ilmentymää. NAFLD liittyy insuliiniresistenssiin, se aiheuttaa maksasairautta aikuisilla ja lapsilla ja voi lopulta johtaa kirroosiin (Skelly et al., 2002). NAFLD:n histologinen spektri vaihtelee suhteellisen hyvänlaatuisesta eristetystä, pääasiassa makrovesikulaarisesta steatoosista (eli alkoholiton rasvamaksa tai NAFL) steatohepatiittiin (NASH) (Angulo, & Lindor, 2002). Jälkimmäiselle on tunnusomaista steatoosin histologinen esiintyminen, sytologinen ilmapalloilu, hajallaan oleva tulehdus ja perisoluinen fibroosi (Contos & Sanyal, 2002). Arvioita esiintyvyydestä lasten keskuudessa voidaan päätellä lasten liikalihavuutta koskevista tiedoista ja tiedosta, että 85 % NAFLD-lapsista on lihavia. National Health and Nutrition Examination Survey -tutkimuksen tiedot ovat paljastaneet, että lasten ja nuorten liikalihavuuden esiintyvyys on kolminkertaistunut viimeisen 35 vuoden aikana; Vuoden 2000 tiedot viittaavat siihen, että 14-16 % 6-19-vuotiaista lapsista on lihavia, joiden BMI on >95 % (Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), ja myös se, että 85 % NAFLD-lapsista on lihavia.

NASH:n hoito keskittyy tällä hetkellä kahden tärkeimmän patogeneettisen tekijän, nimittäin rasvan kertymisen maksaan ja liiallisen oksidatiivista stressiä aiheuttavien vapaiden radikaalien kertymisen vähentämiseen. Glutationi (gamma-glutamyyli-kysteinyyli-glysiini; GSH) on tärkeä endogeeninen antioksidantti ja sen ehtyminen liittyy maksasoluvaurion kehittymiseen (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). Glutationi itsessään ei pääse helposti soluihin, vaikka sitä annettaisiin suuria määriä. Glutationin esiasteet kuitenkin menevät soluihin, ja niiden on osoitettu olevan tehokkaita sairauksien, kuten asetaminofeenin toksisuuden, hoidossa estämällä merkittävää GSH:n ehtymistä (Prescott & Critchley, 1983). Esimerkkejä GSH-prekursoreista ovat kysteiini, N-asetyylikysteiini, metioniini ja muut rikkiä sisältävät yhdisteet, kuten kysteamiini (Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). Tutkimukset ovat osoittaneet, että hiirille ja ihmisille suun kautta ja suonensisäisesti annettu kysteamiini on tehokas asetaminofeenin aiheuttamassa maksasoluvauriossa (Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keiser 1974). Toinen tutkimus, jossa N-asetyylikysteiiniä käytettiin NASH:n hoitoon 4–12 viikon ajan, osoitti parantuneet amniotransferaasitasot (Pamuk & Sonsuz, 2003), mikä viittaa siihen, että GSH-tasojen nousulla voi olla maksan suojaava rooli ja se voi olla hyödyllistä hoidossa. NASH:sta. Kysteamiinin mahdollinen vaikutustapa on, että se saattaa reagoida ekstrasellulaarisen kystiinin kanssa muodostaen kysteiiniä, joka sitten imeytyy helposti soluun ja muuttuu GSH:ksi.

Viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet, että välttämätön aminohappo kysteiini on GSH-synteesin pääasiallinen rajoittava tekijä ja että tekijät (esim. insuliini ja kasvutekijät), jotka stimuloivat kysteiinin ottoa soluissa, johtavat yleensä lisääntyneisiin solunsisäisiin GSH-tasoihin (Lyons et ai., 2000; Lu, 2000).

Kysteamiini, GSH-prekursori, on tällä hetkellä saatavilla, ja sitä käytetään kystinoosin, lysosomalkystiinin sisäisen varastoinnin häiriön, hoidossa. Kystinoosissa kysteamiini toimii muuntamalla kystiiniä kysteiiniksi ja kysteiini-kysteamiinisekoitetuksi disulfidiksi, jotka molemmat pystyvät poistumaan lysosomista kysteiini- ja lysiiniportterin kautta (Gahl, Theone & Shneider, 2002). Sytosolissa sekoitettu disulfidi voidaan pelkistää sen reaktiolla glutationin kanssa ja vapautunutta kysteiiniä voidaan käyttää edelleen GSH-synteesiin. GSH:n synteesiä kysteiinistä katalysoi kaksi entsyymiä, gamma-glutamyylikysteiinisyntetaasi ja GSH-syntetaasi. Tämä reitti esiintyy melkein kaikissa solutyypeissä, ja maksa on suurin tuottaja ja viejä tai GSH. Pelkistetty kysteiini-kysteamiinisekoitettu disulfidi vapauttaa myös kysteamiinia, joka teoriassa pystyy sitten palaamaan lysosomiin, sitomaan enemmän kystiiniä ja toistamaan prosessin (Dohil et al., 2006). Hiljattain tehdyssä tutkimuksessa lapsilla, joilla oli kystinoosi, kysteamiinin enteraalinen antaminen johti plasman kysteamiinipitoisuuksien nousuun, mikä myöhemmin aiheutti pitkittyneen tehon leukosyyttien kystiinitasojen alentamisessa (Dohil et al., 2006). Tämä saattoi johtua kysteamiinin "uudelleenkierrosta", kun riittävä määrä lääkettä saavutti lysosomin. Jos kysteamiini toimii tällä tavalla, myös GSH:n tuotanto voi lisääntyä merkittävästi.