비알코올성 지방간염(NASH)이 있는 인간 피험자에서 시스테아민 요법을 평가하기 위한 예비 연구

비알코올성 지방간 질환(NAFLD) 지방간염은 알코올 남용 없이 발생하는 질병의 스펙트럼을 나타냅니다. 그것은 지방증의 존재를 특징으로 하며 대사 증후군(비만, 당뇨병 및 고중성지방혈증 포함)의 간 징후를 나타낼 수 있습니다. NAFLD는 인슐린 저항성과 관련이 있으며, 성인과 어린이의 간 질환을 유발하고 궁극적으로 간경화로 이어질 수 있습니다(Skelly et al., 2002). NAFLD의 조직학적 스펙트럼은 비교적 양성의 고립된 주로 거대소포성 지방증(즉, 비알코올성 지방간 또는 NAFL)에서 지방간염(NASH)까지 범위입니다(Angulo, & Lindor, 2002). 후자는 지방증, 세포학적 팽창, 산발성 염증 및 세포주위 ​​섬유증의 조직학적 존재를 특징으로 합니다(Contos & Sanyal, 2002). 소아 비만 데이터와 NAFLD 소아의 85%가 비만이라는 지식을 통해 소아 유병률을 추정할 수 있습니다. National Health and Nutrition Examination Survey의 데이터에 따르면 지난 35년 동안 소아 및 청소년 비만의 유병률이 3배 증가했습니다. 2000년 데이터에 따르면 6-19세 어린이의 14-16%가 BMI >95%의 비만이며(Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), NAFLD 어린이의 85%가 비만입니다.

NASH의 치료는 현재 두 가지 주요 발병 요인, 즉 간 내 지방 축적과 산화 스트레스를 유발하는 자유 라디칼의 과도한 축적의 감소를 중심으로 진행됩니다. 글루타티온(gamma-glutamyl-cysteinyl-glycine; GSH)은 주요 내인성 항산화제이며 이의 고갈은 간세포 손상의 발생과 관련이 있습니다(Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). 글루타티온 자체는 많은 양을 주어도 세포에 쉽게 들어가지 않습니다. 그러나 글루타티온 전구체는 세포에 들어가고 상당한 GSH 고갈을 예방함으로써 아세트아미노펜 독성과 같은 상태의 치료에 효과적인 것으로 나타났습니다(Prescott & Critchley, 1983). GSH 전구체의 예는 시스테인, N-아세틸시스테인, 메티오닌 및 시스테아민과 같은 기타 황 함유 화합물을 포함한다(Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). 마우스와 인간에게 경구 및 정맥 투여된 시스테아민이 아세트아미노펜 유발 간세포 손상에 효과적이라는 연구 결과가 있습니다(Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keiser, 1974). 4-12주 동안 NASH를 치료하기 위해 N-아세틸시스테인을 사용한 또 다른 연구에서는 개선된 양막전이효소 수치가 입증되었으며(Pamuk & Sonsuz, 2003), GSH 수치 증가가 간 보호 역할을 할 수 있으며 치료에 유용할 수 있음을 시사합니다. NASH의. 시스테아민의 가능한 작용 방식은 세포외 시스틴과 반응하여 시스테인을 형성할 수 있고, 이어서 세포 내로 쉽게 흡수되어 GSH로 변형될 수 있다는 것입니다.

최근 연구는 필수 아미노산 시스테인이 GSH 합성의 주요 제한 인자이며 세포에 의한 시스테인 흡수를 자극하는 인자(예: 인슐린 및 성장 인자)가 일반적으로 세포내 GSH 수준을 증가시킨다고 제안했습니다(Lyons et al., 2000; 루, 2000).

GSH 전구체인 시스테아민은 현재 이용 가능하며 리소좀내 시스틴 저장 장애인 시스틴증의 치료에 사용됩니다. 시스틴증에서 시스테아민은 시스틴을 시스테인 및 시스테인-시스테아민 혼합 이황화물로 전환하여 각각 시스테인 및 라이신 포터를 통해 리소좀을 떠날 수 있는 작용을 합니다(Gahl, Theone & Shneider, 2002). 세포질 내에서 혼합된 이황화물은 글루타티온과의 반응에 의해 환원될 수 있으며 방출된 시스테인은 추가적인 GSH 합성에 사용될 수 있습니다. 시스테인으로부터 GSH의 합성은 감마-글루타밀시스테인 합성효소와 GSH 합성효소의 두 가지 효소에 의해 촉매됩니다. 이 경로는 거의 모든 세포 유형에서 발생하며 간은 주요 생산자 및 수출자 또는 GSH입니다. 환원된 시스테인-시스테아민 혼합 이황화물은 또한 시스테아민을 방출할 것이고, 이론상 이것은 리소좀으로 다시 들어가 더 많은 시스틴에 결합하고 과정을 반복할 수 있습니다(Dohil et al., 2006). 시스틴증이 있는 소아를 대상으로 한 최근 연구에서 시스테아민의 장내 투여는 혈장 시스테아민 수치를 증가시켰고, 이는 이후 백혈구 시스틴 수치를 낮추는 효과가 지속되었습니다(Dohil et al., 2006). 이는 적절한 양의 약물이 리소좀에 도달했을 때 시스테아민의 "재순환" 때문일 수 있습니다. 시스테아민이 이러한 방식으로 작용하면 GSH 생산도 크게 향상될 수 있습니다.