Wstępne badanie oceniające terapię cysteaminą u ludzi z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby (NASH)

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) stłuszczeniowe zapalenie wątroby reprezentuje spektrum chorób występujących bez nadużywania alkoholu. Charakteryzuje się obecnością stłuszczenia i może reprezentować wątrobową manifestację zespołu metabolicznego (w tym otyłości, cukrzycy i hipertriglicerydemii). NAFLD wiąże się z opornością na insulinę, powoduje choroby wątroby u dorosłych i dzieci, a ostatecznie może prowadzić do marskości wątroby (Skelly i in., 2002). Spektrum histologiczne NAFLD waha się od stosunkowo łagodnego izolowanego stłuszczenia głównie makropęcherzykowego (tj. niealkoholowe stłuszczenie wątroby lub NAFL) do stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH) (Angulo i Lindor, 2002). Ten ostatni charakteryzuje się histologiczną obecnością stłuszczenia, balonowatości cytologicznej, rozproszonego zapalenia i zwłóknienia okołokomórkowego (Contos i Sanyal, 2002). Szacunkowe rozpowszechnienie wśród dzieci można wywnioskować na podstawie danych dotyczących otyłości u dzieci i wiedzy, że 85% dzieci z NAFLD jest otyłych. Dane z National Health and Nutrition Examination Survey ujawniły trzykrotny wzrost częstości występowania otyłości u dzieci i młodzieży w ciągu ostatnich 35 lat; dane z 2000 roku sugerują, że 14-16% dzieci w wieku 6-19 lat jest otyłych z BMI >95% (Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), a także fakt, że 85% dzieci z NAFLD jest otyłych.

Leczenie NASH koncentruje się obecnie na redukcji dwóch głównych czynników patogenetycznych, a mianowicie gromadzeniu się tłuszczu w wątrobie oraz nadmiernej kumulacji wolnych rodników powodujących stres oksydacyjny. Glutation (gamma-glutamylo-cysteinylo-glicyna; GSH) jest głównym endogennym przeciwutleniaczem, a jego niedobór jest zaangażowany w rozwój uszkodzeń komórek wątrobowych (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). Sam glutation nie wnika łatwo do komórek, nawet jeśli jest podawany w dużych ilościach. Jednak prekursory glutationu dostają się do komórek i wykazano, że są skuteczne w leczeniu stanów, takich jak toksyczność acetaminofenu, poprzez zapobieganie znacznemu wyczerpaniu GSH (Prescott i Critchley, 1983). Przykłady prekursorów GSH obejmują cysteinę, N-acetylocysteinę, metioninę i inne związki zawierające siarkę, takie jak cysteamina (Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). Badania wykazały, że doustnie i dożylnie podawana myszom i ludziom cysteamina jest skuteczna w wywołanym acetaminofenem uszkodzeniu komórek wątrobowych (Prescott, 1972; Prescott, Stewart i Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow i Keiser, 1974). Inne badanie, w którym N-acetylocysteina była stosowana do leczenia NASH przez okres 4-12 tygodni, wykazało poprawę poziomu amniotransferazy (Pamuk i Sonsuz, 2003), co sugeruje, że zwiększenie poziomu GSH może odgrywać rolę ochronną dla wątroby i może być przydatne w leczeniu z NASH. Możliwym sposobem działania cysteaminy jest to, że może ona reagować z zewnątrzkomórkową cystyną, tworząc cysteinę, która jest następnie łatwo pobierana do komórki i przekształcana w GSH.

Ostatnie badania sugerują, że niezbędny aminokwas cysteina jest głównym czynnikiem ograniczającym syntezę GSH i że czynniki (np. Lu, 2000).

Cysteamina, prekursor GSH, jest obecnie dostępna i stosowana w leczeniu cystynozy, zaburzenia spichrzeniowego wewnątrz lizosomalcystyny. W cystynozie cysteamina działa poprzez przekształcenie cystyny ​​w cysteinę i mieszany dwusiarczek cysteiny i cysteaminy, które są w stanie opuścić lizosom odpowiednio przez portery cysteiny i lizyny (Gahl, Theone & Shneider, 2002). W cytozolu mieszany dwusiarczek można zredukować w reakcji z glutationem, a uwolnioną cysteinę można wykorzystać do dalszej syntezy GSH. Synteza GSH z cysteiny jest katalizowana przez dwa enzymy, syntetazę gamma-glutamylocysteiny i syntetazę GSH. Szlak ten występuje w prawie wszystkich typach komórek, przy czym wątroba jest głównym producentem i eksporterem GSH. Zredukowany mieszany dwusiarczek cysteiny i cysteaminy będzie również uwalniał cysteaminę, która teoretycznie może następnie ponownie wejść do lizosomu, związać więcej cystyny ​​i powtórzyć proces (Dohil i in., 2006). W niedawnym badaniu z udziałem dzieci z cystynozą podanie dojelitowe cysteaminy spowodowało zwiększenie poziomu cysteaminy w osoczu, co następnie spowodowało przedłużoną skuteczność w obniżaniu poziomu cystyny ​​w leukocytach (Dohil i in., 2006). Mogło to być spowodowane „ponownym cyklem” cysteaminy, gdy odpowiednia ilość leku dotarła do lizosomu. Jeśli cysteamina rzeczywiście działa w ten sposób, to produkcja GSH może również znacznie wzrosnąć.