Un estudio preliminar para evaluar la terapia con cisteamina en sujetos humanos con esteatohepatitis no alcohólica (NASH)

La esteatohepatitis por enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) representa un espectro de enfermedades que ocurren en ausencia de abuso de alcohol. Se caracteriza por la presencia de esteatosis y puede representar una manifestación hepática del síndrome metabólico (incluyendo obesidad, diabetes e hipertrigliceridemia). NAFLD está relacionado con la resistencia a la insulina, causa enfermedad hepática en adultos y niños y, en última instancia, puede provocar cirrosis (Skelly et al., 2002). El espectro histológico de NAFLD varía desde la esteatosis predominantemente macrovesicular aislada relativamente benigna (es decir, hígado graso no alcohólico o NAFL) hasta la esteatohepatitis (NASH) (Angulo y Lindor, 2002). Este último se caracteriza por la presencia histológica de esteatosis, balonamiento citológico, inflamación dispersa y fibrosis pericelular (Contos & Sanyal, 2002). Las estimaciones de la prevalencia entre los niños se pueden deducir de los datos de obesidad pediátrica y del conocimiento de que el 85 % de los niños con NAFLD son obesos. Los datos de la Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición han revelado que la prevalencia de la obesidad infantil y adolescente se ha triplicado en los últimos 35 años; los datos de 2000 sugieren que el 14-16 % de los niños entre 6 y 19 años son obesos con un IMC >95 % (Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), y también el hecho de que el 85 % de los niños con NAFLD son obesos.

Actualmente, el tratamiento de NASH gira en torno a la reducción de los dos principales factores patogénicos, a saber, la acumulación de grasa en el hígado y la acumulación excesiva de radicales libres que causan estrés oxidativo. El glutatión (gamma-glutamil-cisteinil-glicina; GSH) es un importante antioxidante endógeno y su agotamiento está implicado en el desarrollo de lesiones hepatocelulares (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). El glutatión en sí mismo no entra fácilmente en las células, incluso cuando se administra en grandes cantidades. Sin embargo, los precursores del glutatión ingresan a las células y se ha demostrado que son efectivos en el tratamiento de afecciones como la toxicidad del acetaminofén al prevenir una disminución significativa del GSH (Prescott & Critchley, 1983). Los ejemplos de precursores de GSH incluyen cisteína, N-acetilcisteína, metionina y otros compuestos que contienen azufre, como la cisteamina (Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). Los estudios han demostrado que la cisteamina administrada por vía oral e intravenosa en ratones y humanos es eficaz en la lesión hepatocelular inducida por paracetamol (Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keiser, 1974). Otro estudio en el que se usó N-acetilcisteína para tratar la NASH durante un período de 4 a 12 semanas demostró niveles mejorados de amniotransferasa (Pamuk & Sonsuz, 2003), lo que sugiere que el aumento de los niveles de GSH puede tener un papel hepatoprotector y puede ser útil en el tratamiento. de EHNA. Un posible modo de acción de la cisteamina es que podría reaccionar con la cistina extracelular para formar cisteína que luego se absorbe fácilmente en la célula y se transforma en GSH.

Estudios recientes han sugerido que el aminoácido esencial cisteína es un factor limitante importante para la síntesis de GSH y que los factores (p. ej., insulina y factores de crecimiento) que estimulan la absorción de cisteína por parte de las células generalmente dan como resultado un aumento de los niveles intracelulares de GSH (Lyons et al., 2000; Lu, 2000).

La cisteamina, un precursor de GSH, está actualmente disponible y se usa en el tratamiento de la cistinosis, un trastorno de almacenamiento de cistina intralisosomal. En la cistinosis, la cisteamina actúa convirtiendo la cistina en cisteína y disulfuro mixto de cisteína-cisteamina, que son capaces de abandonar el lisosoma a través de los portadores de cisteína y lisina, respectivamente (Gahl, Theone & Shneider, 2002). Dentro del citosol, el disulfuro mixto se puede reducir por su reacción con el glutatión y la cisteína liberada se puede usar para una mayor síntesis de GSH. La síntesis de GSH a partir de cisteína es catalizada por dos enzimas, gamma-glutamilcisteína sintetasa y GSH sintetasa. Esta vía ocurre en casi todos los tipos de células, siendo el hígado el principal productor y exportador de GSH. El disulfuro mixto cisteína-cisteamina reducido también liberará cisteamina, que, en teoría, puede volver a entrar en el lisosoma, unir más cistina y repetir el proceso (Dohil et al., 2006). En un estudio reciente en niños con cistinosis, la administración enteral de cisteamina resultó en un aumento de los niveles de cisteamina en plasma, lo que posteriormente provocó una eficacia prolongada en la reducción de los niveles de cistina en los leucocitos (Dohil et al., 2006). Esto puede deberse al "reciclado" de la cisteamina cuando cantidades adecuadas de fármaco alcanzaban el lisosoma. Si la cisteamina actúa de esta manera, entonces la producción de GSH también puede mejorar significativamente.