Uno studio preliminare per valutare la terapia con cisteamina in soggetti umani con steatoepatite non alcolica (NASH)

La steatoepatite da steatosi epatica non alcolica (NAFLD) rappresenta uno spettro di malattie che si verificano in assenza di abuso di alcol. È caratterizzata dalla presenza di steatosi e può rappresentare una manifestazione epatica della sindrome metabolica (comprendente obesità, diabete e ipertrigliceridemia). La NAFLD è legata all'insulino-resistenza, provoca malattie del fegato negli adulti e nei bambini e può infine portare alla cirrosi (Skelly et al., 2002). Lo spettro istologico della NAFLD varia dalla steatosi macrovescicolare isolata relativamente benigna (cioè, steatosi epatica non alcolica o NAFL) alla steatoepatite (NASH) (Angulo, & Lindor, 2002). Quest'ultimo è caratterizzato dalla presenza istologica di steatosi, ballooning citologico, infiammazione diffusa e fibrosi pericellulare (Contos & Sanyal, 2002). Le stime della prevalenza tra i bambini possono essere dedotte dai dati sull'obesità pediatrica e dalla consapevolezza che l'85% dei bambini con NAFLD è obeso. I dati del National Health and Nutrition Examination Survey hanno rivelato un aumento di tre volte della prevalenza dell'obesità infantile e adolescenziale negli ultimi 35 anni; i dati del 2000 suggeriscono che il 14-16% dei bambini di età compresa tra 6 e 19 anni è obeso con un BMI >95% (Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), e anche il fatto che l'85% dei bambini con NAFLD è obeso.

Il trattamento della NASH attualmente ruota attorno alla riduzione dei due principali fattori patogenetici, vale a dire l'accumulo di grasso all'interno del fegato e l'eccessivo accumulo di radicali liberi che causano stress ossidativo. Il glutatione (gamma-glutamil-cisteinil-glicina; GSH) è un importante antiossidante endogeno e il suo esaurimento è implicato nello sviluppo del danno epatocellulare (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). Il glutatione stesso non entra facilmente nelle cellule, anche se somministrato in grandi quantità. Tuttavia, i precursori del glutatione entrano nelle cellule e si sono dimostrati efficaci nel trattamento di condizioni come la tossicità da paracetamolo prevenendo una significativa deplezione di GSH (Prescott & Critchley, 1983). Esempi di precursori del GSH includono cisteina, N-acetilcisteina, metionina e altri composti contenenti zolfo come la cisteamina (Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). Gli studi hanno dimostrato che la cisteamina somministrata per via orale ed endovenosa nei topi e nell'uomo è efficace nel danno epatocellulare indotto da paracetamolo (Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keiser, 1974). Un altro studio in cui l'N-acetilcisteina è stata utilizzata per trattare la NASH per un periodo di 4-12 settimane ha dimostrato un miglioramento dei livelli di amniotransferasi (Pamuk & Sonsuz, 2003), suggerendo che l'aumento dei livelli di GSH può avere un ruolo epatoprotettivo e può essere utile nel trattamento di NASH. Una possibile modalità di azione della cisteamina è che potrebbe reagire con la cistina extracellulare per formare la cisteina che viene quindi prontamente assorbita dalla cellula e trasformata in GSH.

Studi recenti hanno suggerito che l'aminoacido essenziale cisteina è un importante fattore limitante per la sintesi di GSH e che i fattori (ad es. Lu, 2000).

La cisteamina, un precursore del GSH, è attualmente disponibile ed è utilizzata nel trattamento della cistinosi, un disturbo da accumulo intra-lisosomalcistina. Nella cistinosi, la cisteamina agisce convertendo la cistina in cisteina e disolfuro misto cisteina-cisteamina che sono entrambi in grado di lasciare il lisosoma rispettivamente attraverso i portatori di cisteina e lisina (Gahl, Theone & Shneider, 2002). All'interno del citosol il disolfuro misto può essere ridotto dalla sua reazione con il glutatione e la cisteina rilasciata può essere utilizzata per un'ulteriore sintesi di GSH. La sintesi di GSH dalla cisteina è catalizzata da due enzimi, la gamma-glutamilcisteina sintetasi e la GSH sintetasi. Questo percorso si verifica in quasi tutti i tipi di cellule, con il fegato che è il principale produttore ed esportatore o GSH. Il ridotto disolfuro misto cisteina-cisteamina rilascerà anche cisteamina, che, in teoria, è quindi in grado di rientrare nel lisosoma, legare più cistina e ripetere il processo (Dohil et al., 2006). In un recente studio su bambini con cistinosi, la somministrazione enterale di cisteamina ha provocato un aumento dei livelli plasmatici di cisteamina, che successivamente ha causato un'efficacia prolungata nell'abbassamento dei livelli di cistina nei leucociti (Dohil et al., 2006). Ciò potrebbe essere dovuto al "riciclaggio" della cisteamina quando quantità adeguate di farmaco hanno raggiunto il lisosoma. Se la cisteamina agisce in questo modo, anche la produzione di GSH può essere significativamente migliorata.