Předběžná studie k vyhodnocení terapie cysteaminem u lidských subjektů s nealkoholickou steatohepatitidou (NASH)

Nealkoholická steatóza jater (NAFLD) steatohepatitida představuje spektrum onemocnění vyskytujících se bez abúzu alkoholu. Je charakterizována přítomností steatózy a může představovat jaterní projev metabolického syndromu (včetně obezity, diabetu a hypertriglyceridémie). NAFLD je spojena s inzulinovou rezistencí, způsobuje onemocnění jater u dospělých a dětí a může nakonec vést k cirhóze (Skelly et al., 2002). Histologické spektrum NAFLD sahá od relativně benigní izolované převážně makrovezikulární steatózy (tj. nealkoholické ztučnění jater nebo NAFL) až po steatohepatitidu (NASH) (Angulo, & Lindor, 2002). Ten je charakterizován histologickou přítomností steatózy, cytologického balonování, rozptýleného zánětu a pericelulární fibrózy (Contos & Sanyal, 2002). Odhady prevalence mezi dětmi lze odvodit z údajů o dětské obezitě a znalosti, že 85 % dětí s NAFLD je obézních. Údaje z National Health and Nutrition Examination Survey odhalily trojnásobný nárůst prevalence dětské a adolescentní obezity za posledních 35 let; údaje z roku 2000 naznačují, že 14-16 % dětí ve věku 6-19 let je obézních s BMI > 95 % (Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), a také skutečnost, že 85 % dětí s NAFLD je obézních.

Léčba NASH se v současnosti točí kolem redukce dvou hlavních patogenetických faktorů, jmenovitě akumulace tuku v játrech a nadměrné hromadění volných radikálů způsobujících oxidační stres. Glutathion (gama-glutamyl-cysteinyl-glycin; GSH) je hlavní endogenní antioxidant a jeho vyčerpání se podílí na rozvoji hepatocelulárního poškození (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). Glutathion sám o sobě neproniká snadno do buněk, i když je podáván ve velkém množství. Prekurzory glutathionu však vstupují do buněk a ukázalo se, že jsou účinné při léčbě stavů, jako je toxicita acetaminofenu, tím, že brání významné depleci GSH (Prescott & Critchley, 1983). Příklady prekurzorů GSH zahrnují cystein, N-acetylcystein, methionin a další sloučeniny obsahující síru, jako je cysteamin (Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). Studie prokázaly, že perorálně a intravenózně podávaný cysteamin myším a lidem je účinný při hepatocelulárním poškození vyvolaném acetaminofenem (Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keiser, 1974). Jiná studie, kde byl N-acetylcystein používán k léčbě NASH po dobu 4-12 týdnů, prokázala zlepšené hladiny amniotransferázy (Pamuk & Sonsuz, 2003), což naznačuje, že zvýšení hladin GSH může mít hepatoprotektivní roli a může být užitečné při léčbě společnosti NASH. Možným způsobem působení cysteaminu je, že může reagovat s extracelulárním cystinem za vzniku cysteinu, který je pak snadno absorbován do buňky a transformován na GSH.

Nedávné studie naznačují, že esenciální aminokyselina cystein je hlavním limitujícím faktorem pro syntézu GSH a že faktory (např. inzulín a růstové faktory), které stimulují vychytávání cysteinu buňkami, obecně vedou ke zvýšení intracelulárních hladin GSH (Lyons et al., 2000; Lu, 2000).

Cysteamin, prekurzor GSH, je v současné době dostupný a používá se při léčbě cystinózy, poruchy ukládání intralysozomalcystinu. Při cystinóze působí cysteamin přeměnou cystinu na cystein a cystein-cysteamin smíšený disulfid, které jsou oba schopny opustit lysozom přes cysteinové a lysinové portery (Gahl, Theone & Shneider, 2002). V cytosolu může být smíšený disulfid redukován jeho reakcí s glutathionem a uvolněný cystein může být použit pro další syntézu GSH. Syntéza GSH z cysteinu je katalyzována dvěma enzymy, gama-glutamylcystein syntetázou a GSH syntetázou. Tato cesta se vyskytuje téměř u všech typů buněk, přičemž játra jsou hlavním producentem a vývozcem GSH. Redukovaný cystein-cysteamin smíšený disulfid také uvolní cysteamin, který je teoreticky schopen znovu vstoupit do lysozomu, vázat více cystinu a opakovat proces (Dohil et al., 2006). V nedávné studii u dětí s cystinózou vedlo enterální podávání cysteaminu ke zvýšeným hladinám cysteaminu v plazmě, což následně způsobilo prodlouženou účinnost při snižování hladin leukocytového cystinu (Dohil et al., 2006). To mohlo být způsobeno „recyklováním“ cysteaminu, když adekvátní množství léku dosáhlo lysozomu. Pokud cysteamin působí tímto způsobem, může být také významně zvýšena produkce GSH.