Eine vorläufige Studie zur Bewertung der Cysteamintherapie bei Menschen mit nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH)

Die Steatohepatitis der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) repräsentiert ein Krankheitsspektrum, das ohne Alkoholmissbrauch auftritt. Sie ist durch das Vorhandensein von Steatose gekennzeichnet und kann eine hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms (einschließlich Adipositas, Diabetes und Hypertriglyzeridämie) darstellen. NAFLD ist mit Insulinresistenz verbunden, es verursacht Lebererkrankungen bei Erwachsenen und Kindern und kann letztendlich zu Zirrhose führen (Skelly et al., 2002). Das histologische Spektrum der NAFLD reicht von der relativ gutartigen, isolierten, überwiegend makrovesikulären Steatose (d. h. nichtalkoholische Fettleber oder NAFL) bis zur Steatohepatitis (NASH) (Angulo, & Lindor, 2002). Letzteres ist durch das histologische Vorhandensein von Steatose, zytologischer Ballonbildung, verstreuter Entzündung und perizellulärer Fibrose gekennzeichnet (Contos & Sanyal, 2002). Prävalenzschätzungen bei Kindern lassen sich aus Daten zur pädiatrischen Adipositas und dem Wissen ableiten, dass 85 % der Kinder mit NAFLD fettleibig sind. Daten der National Health and Nutrition Examination Survey haben einen dreifachen Anstieg der Prävalenz von Fettleibigkeit bei Kindern und Jugendlichen in den letzten 35 Jahren gezeigt; Daten aus dem Jahr 2000 deuten darauf hin, dass 14-16 % der Kinder zwischen 6 und 19 Jahren fettleibig sind mit einem BMI > 95 % (Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), und auch die Tatsache, dass 85 % der Kinder mit NAFLD fettleibig sind.

Die Behandlung von NASH dreht sich derzeit um die Reduzierung der beiden wichtigsten pathogenetischen Faktoren, nämlich der Fettansammlung in der Leber und der übermäßigen Ansammlung freier Radikale, die oxidativen Stress verursachen. Glutathion (Gamma-Glutamyl-Cysteinyl-Glycin; GSH) ist ein wichtiges endogenes Antioxidans und sein Abbau ist an der Entwicklung hepatozellulärer Schäden beteiligt (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). Glutathion selbst dringt nicht leicht in die Zellen ein, selbst wenn es in großen Mengen verabreicht wird. Jedoch dringen Glutathion-Vorläufer in Zellen ein und haben sich als wirksam bei der Behandlung von Zuständen wie Paracetamol-Toxizität erwiesen, indem sie eine signifikante GSH-Verarmung verhindern (Prescott & Critchley, 1983). Beispiele für GSH-Vorläufer sind Cystein, N-Acetylcystein, Methionin und andere schwefelhaltige Verbindungen wie Cysteamin (Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). Studien haben gezeigt, dass oral und intravenös verabreichtes Cysteamin bei Mäusen und Menschen bei Paracetamol-induzierter hepatozellulärer Schädigung wirksam ist (Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keiser, 1974). Eine andere Studie, in der N-Acetylcystein zur Behandlung von NASH über einen Zeitraum von 4-12 Wochen verwendet wurde, zeigte verbesserte Amniotransferase-Spiegel (Pamuk & Sonsuz, 2003), was darauf hindeutet, dass steigende GSH-Spiegel eine hepatoprotektive Rolle spielen und bei der Behandlung nützlich sein können von NASH. Eine mögliche Wirkungsweise von Cysteamin besteht darin, dass es mit extrazellulärem Cystin zu Cystein reagieren könnte, das dann leicht in die Zelle aufgenommen und in GSH umgewandelt wird.

Jüngste Studien haben gezeigt, dass die essentielle Aminosäure Cystein ein wesentlicher limitierender Faktor für die GSH-Synthese ist und dass Faktoren (z. B. Insulin und Wachstumsfaktoren), die die Cysteinaufnahme durch Zellen stimulieren, im Allgemeinen zu erhöhten intrazellulären GSH-Spiegeln führen (Lyons et al., 2000; Lu, 2000).

Cysteamin, ein GSH-Vorläufer, ist derzeit erhältlich und wird zur Behandlung von Cystinose, einer Störung der intralysosomalen Cystinspeicherung, verwendet. Bei Cystinose wirkt Cysteamin, indem es Cystin in Cystein und gemischtes Cystein-Cysteamin-Disulfid umwandelt, die beide in der Lage sind, das Lysosom durch die Cystein- bzw. Lysin-Träger zu verlassen (Gahl, Theone & Shneider, 2002). Innerhalb des Cytosols kann das gemischte Disulfid durch seine Reaktion mit Glutathion reduziert und das freigesetzte Cystein für die weitere GSH-Synthese verwendet werden. Die Synthese von GSH aus Cystein wird durch zwei Enzyme katalysiert, Gamma-Glutamylcystein-Synthetase und GSH-Synthetase. Dieser Weg kommt in fast allen Zelltypen vor, wobei die Leber der Hauptproduzent und -exporteur von GSH ist. Das reduzierte gemischte Cystein-Cysteamin-Disulfid setzt auch Cysteamin frei, das dann theoretisch in der Lage ist, wieder in das Lysosom einzudringen, mehr Cystin zu binden und den Vorgang zu wiederholen (Dohil et al., 2006). In einer kürzlich durchgeführten Studie bei Kindern mit Cystinose führte die enterale Verabreichung von Cysteamin zu erhöhten Cysteaminspiegeln im Plasma, was anschließend zu einer verlängerten Wirksamkeit bei der Senkung der Cystinspiegel in Leukozyten führte (Dohil et al., 2006). Dies kann auf das "Recycling" von Cysteamin zurückzuführen sein, wenn ausreichende Mengen des Arzneimittels das Lysosom erreichten. Wenn Cysteamin auf diese Weise wirkt, kann die GSH-Produktion ebenfalls signifikant gesteigert werden.