Een voorbereidende studie om cysteaminetherapie te evalueren bij proefpersonen met niet-alcoholische steatohepatitis (NASH)

Niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) steatohepatitis vertegenwoordigt een spectrum van ziekten die voorkomen zonder alcoholmisbruik. Het wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van steatose en kan een hepatische manifestatie zijn van het metabool syndroom (inclusief obesitas, diabetes en hypertriglyceridemie). NAFLD is gekoppeld aan insulineresistentie, veroorzaakt leverziekte bij volwassenen en kinderen en kan uiteindelijk leiden tot cirrose (Skelly et al., 2002). Het histologische spectrum van NAFLD varieert van de relatief goedaardige geïsoleerde overwegend macrovesiculaire steatose (d.w.z. niet-alcoholische leververvetting of NAFL) tot steatohepatitis (NASH) (Angulo, & Lindor, 2002). Dit laatste wordt gekenmerkt door de histologische aanwezigheid van steatose, cytologische ballonvorming, verspreide ontsteking en pericellulaire fibrose (Contos & Sanyal, 2002). Schattingen van de prevalentie bij kinderen kunnen worden afgeleid uit gegevens over obesitas bij kinderen en de wetenschap dat 85% van de kinderen met NAFLD zwaarlijvig is. Gegevens van de National Health and Nutrition Examination Survey hebben een verdrievoudiging van de prevalentie van obesitas bij kinderen en adolescenten in de afgelopen 35 jaar onthuld; gegevens uit 2000 suggereren dat 14-16% kinderen tussen 6-19 jaar zwaarlijvig zijn met een BMI >95% (Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), en ook het feit dat 85% van de kinderen met NAFLD zwaarlijvig is.

De behandeling van NASH draait momenteel om de vermindering van de twee belangrijkste pathogenetische factoren, namelijk vetophoping in de lever en overmatige ophoping van vrije radicalen die oxidatieve stress veroorzaken. Glutathion (gamma-glutamyl-cysteinyl-glycine; GSH) is een belangrijke endogene antioxidant en de uitputting ervan is betrokken bij de ontwikkeling van hepatocellulair letsel (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). Glutathion zelf dringt niet gemakkelijk de cellen binnen, zelfs niet als het in grote hoeveelheden wordt toegediend. Voorlopers van glutathion komen echter wel cellen binnen en er is aangetoond dat ze effectief zijn bij de behandeling van aandoeningen zoals paracetamoltoxiciteit door significante GSH-uitputting te voorkomen (Prescott & Critchley, 1983). Voorbeelden van GSH-voorlopers omvatten cysteïne, N-acetylcysteïne, methionine en andere zwavelhoudende verbindingen zoals cysteamine (Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). Studies hebben aangetoond dat oraal en intraveneus toegediend cysteamine bij muizen en mensen effectief is bij paracetamol-geïnduceerde hepatocellulaire schade (Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keizer, 1974). Een ander onderzoek waarbij N-acetylcysteïne werd gebruikt om NASH gedurende een periode van 4-12 weken te behandelen, toonde verbeterde amniotransferase-niveaus aan (Pamuk & Sonsuz, 2003), wat suggereert dat het verhogen van GSH-niveaus een leverbeschermende rol kan spelen en nuttig kan zijn bij de behandeling van NASH. Een mogelijk werkingsmechanisme van cysteamine is dat het kan reageren met extracellulair cystine om cysteïne te vormen dat vervolgens gemakkelijk in de cel wordt opgenomen en wordt omgezet in GSH.

Recente studies hebben gesuggereerd dat het essentiële aminozuur cysteïne een belangrijke beperkende factor is voor GSH-synthese en dat factoren (bijv. insuline en groeifactoren) die de opname van cysteïne door cellen stimuleren, in het algemeen resulteren in verhoogde intracellulaire GSH-niveaus (Lyons et al., 2000; Luc, 2000).

Cysteamine, een GSH-precursor, is momenteel verkrijgbaar en wordt gebruikt bij de behandeling van cystinose, een intra-lysosomale cystinestapelingsstoornis. Bij cystinose werkt cysteamine door cystine om te zetten in cysteïne en cysteïne-cysteamine gemengd disulfide, die beide het lysosoom kunnen verlaten via respectievelijk de cysteïne- en lysineporters (Gahl, Theone & Shneider, 2002). Binnen het cytosol kan het gemengde disulfide worden gereduceerd door zijn reactie met glutathion en kan het vrijgekomen cysteïne worden gebruikt voor verdere GSH-synthese. De synthese van GSH uit cysteïne wordt gekatalyseerd door twee enzymen, gamma-glutamylcysteïnesynthetase en GSH-synthetase. Deze route komt voor in bijna alle celtypen, waarbij de lever de belangrijkste producent en exporteur van GSH is. Het gereduceerde cysteïne-cysteamine gemengde disulfide zal ook cysteamine afgeven, dat in theorie dan in staat is om opnieuw het lysosoom binnen te gaan, meer cystine te binden en het proces te herhalen (Dohil et al., 2006). In een recent onderzoek bij kinderen met cystinose resulteerde enterale toediening van cysteamine in verhoogde cysteaminespiegels in het plasma, wat vervolgens leidde tot langdurige werkzaamheid bij het verlagen van de cystinespiegels van leukocyten (Dohil et al., 2006). Dit kan te wijten zijn aan "recycling" van cysteamine wanneer voldoende hoeveelheden geneesmiddel het lysosoom bereikten. Als cysteamine op deze manier werkt, kan de GSH-productie ook aanzienlijk worden verbeterd.