Um estudo preliminar para avaliar a terapia com cisteamina em seres humanos com esteato-hepatite não alcoólica (NASH)

A esteato-hepatite da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) representa um espectro de doenças que ocorrem na ausência de abuso de álcool. É caracterizada pela presença de esteatose e pode representar uma manifestação hepática da síndrome metabólica (incluindo obesidade, diabetes e hipertrigliceridemia). A DHGNA está ligada à resistência à insulina, causa doença hepática em adultos e crianças e pode levar à cirrose (Skelly et al., 2002). O espectro histológico da DHGNA varia desde a esteatose predominantemente macrovesicular isolada relativamente benigna (isto é, fígado gorduroso não alcoólico ou NAFL) até a esteato-hepatite (NASH) (Angulo, & Lindor, 2002). Este último é caracterizado pela presença histológica de esteatose, balonismo citológico, inflamação dispersa e fibrose pericelular (Contos & Sanyal, 2002). As estimativas de prevalência entre crianças podem ser inferidas a partir de dados de obesidade pediátrica e do conhecimento de que 85% das crianças com DHGNA são obesas. Dados da Pesquisa Nacional de Saúde e Nutrição revelaram um aumento de três vezes na prevalência de obesidade infantil e adolescente nos últimos 35 anos; dados de 2000 sugerem que 14-16% das crianças entre 6-19 anos de idade são obesas com um IMC >95% (Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), e também o fato de que 85% das crianças com DHGNA são obesas.

Atualmente, o tratamento da NASH gira em torno da redução dos dois principais fatores patogenéticos, ou seja, acúmulo de gordura no fígado e acúmulo excessivo de radicais livres que causam estresse oxidativo. A glutationa (gama-glutamil-cisteinil-glicina; GSH) é um importante antioxidante endógeno e sua depleção está implicada no desenvolvimento de lesão hepatocelular (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). A própria glutationa não entra facilmente nas células, mesmo quando administrada em grandes quantidades. No entanto, os precursores da glutationa entram nas células e demonstraram ser eficazes no tratamento de condições como a toxicidade do acetaminofeno, impedindo a depleção significativa de GSH (Prescott & Critchley, 1983). Exemplos de precursores de GSH incluem cisteína, N-acetilcisteína, metionina e outros compostos contendo enxofre, como cisteamina (Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). Estudos demonstraram que a cisteamina administrada por via oral e intravenosa em camundongos e humanos é eficaz na lesão hepatocelular induzida por acetaminofeno (Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keiser, 1974). Outro estudo em que a N-acetilcisteína foi usada para tratar NASH durante um período de 4-12 semanas demonstrou níveis melhorados de amniotransferase (Pamuk & Sonsuz, 2003), sugerindo que o aumento dos níveis de GSH pode ter um papel hepatoprotetor e pode ser útil no tratamento de NASH. Um possível modo de ação da cisteamina é que ela pode reagir com a cistina extracelular para formar cisteína, a qual é prontamente absorvida pela célula e transformada em GSH.

Estudos recentes sugeriram que o aminoácido essencial cisteína é um importante fator limitante para a síntese de GSH e que fatores (por exemplo, insulina e fatores de crescimento) que estimulam a absorção de cisteína pelas células geralmente resultam em níveis aumentados de GSH intracelular (Lyons et al., 2000; Luz, 2000).

A cisteamina, um precursor do GSH, está atualmente disponível e é usada no tratamento da cistinose, um distúrbio de armazenamento intra-lisossomalcistina. Na cistinose, a cisteamina atua convertendo cistina em cisteína e dissulfeto misto de cisteína-cisteamina, ambos capazes de deixar o lisossomo através dos transportadores de cisteína e lisina, respectivamente (Gahl, Theone & Shneider, 2002). Dentro do citosol, o dissulfeto misto pode ser reduzido por sua reação com a glutationa e a cisteína liberada pode ser usada para posterior síntese de GSH. A síntese de GSH a partir da cisteína é catalisada por duas enzimas, gama-glutamilcisteína sintetase e GSH sintetase. Essa via ocorre em quase todos os tipos celulares, sendo o fígado o maior produtor e exportador ou GSH. O dissulfeto misto cisteína-cisteamina reduzido também liberará cisteamina, que, em teoria, é então capaz de reentrar no lisossomo, ligar mais cistina e repetir o processo (Dohil et al., 2006). Em um estudo recente em crianças com cistinose, a administração enteral de cisteamina resultou em aumento dos níveis plasmáticos de cisteamina, o que subsequentemente causou eficácia prolongada na redução dos níveis leucocitários de cistina (Dohil et al., 2006). Isso pode ter ocorrido devido à "reciclagem" da cisteamina quando quantidades adequadas de fármaco atingiram o lisossomo. Se a cisteamina agir dessa maneira, então a produção de GSH também pode ser significativamente aumentada.