评估非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 患者半胱胺疗法的初步研究
研究概览
详细说明
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 脂肪性肝炎代表在没有酗酒的情况下发生的一系列疾病。 它的特点是存在脂肪变性,可能代表代谢综合征(包括肥胖、糖尿病和高甘油三酯血症)的肝脏表现。 NAFLD 与胰岛素抵抗有关,它会导致成人和儿童出现肝病,并可能最终导致肝硬化(Skelly 等人,2002 年)。 NAFLD 的组织学范围从相对良性的孤立性大泡性脂肪变性(即非酒精性脂肪肝或 NAFL)到脂肪性肝炎 (NASH)(Angulo 和 Lindor,2002 年)。 后者的特征在于脂肪变性、细胞气球样变、散在炎症和细胞周围纤维化的组织学存在(Contos & Sanyal,2002)。 可以从儿科肥胖数据和 85% 的 NAFLD 儿童肥胖的知识中推断出儿童患病率的估计值。 来自国家健康和营养检查调查的数据显示,在过去 35 年中,儿童和青少年肥胖症的患病率增加了三倍; 2000 年的数据表明,14-16% 的 6-19 岁儿童肥胖且 BMI >95%(Fishbein、Miner、Mogren 和 Chalekson,2003 年),而且 85% 的 NAFLD 儿童肥胖。
NASH 的治疗目前围绕着减少两个主要的致病因素,即肝脏内的脂肪积累和导致氧化应激的自由基过度积累。 谷胱甘肽(γ-谷氨酰-半胱氨酰-甘氨酸;GSH)是一种主要的内源性抗氧化剂,其消耗与肝细胞损伤的发展有关(Wu、Fang、Yang、Lupton 和 Turner,2004 年)。 谷胱甘肽本身不易进入细胞,即使大量服用也是如此。 然而,谷胱甘肽前体确实会进入细胞,并且已被证明可通过防止显着的 GSH 消耗来有效治疗对乙酰氨基酚毒性等病症(Prescott 和 Critchley,1983)。 GSH 前体的例子包括半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、甲硫氨酸和其他含硫化合物,例如半胱胺(Prescott、Park & Proudfoot,1976)。 研究表明,小鼠和人类口服和静脉注射半胱胺对乙酰氨基酚诱导的肝细胞损伤有效(Prescott,1972 年;Prescott、Stewart 和 Proudfoot,1978 年;Mitchell、Thorgeirsson、Potter、Jollow 和 Keiser,1974 年)。 另一项使用 N-乙酰半胱氨酸治疗 NASH 4-12 周的研究表明,羊膜转移酶水平得到改善(Pamuk & Sonsuz,2003),这表明增加 GSH 水平可能具有保肝作用,并可能有助于治疗纳什。 半胱胺的一种可能作用方式是它可能与细胞外胱氨酸反应形成半胱氨酸,然后半胱氨酸很容易被吸收到细胞中并转化为谷胱甘肽。
最近的研究表明,必需氨基酸半胱氨酸是 GSH 合成的主要限制因素,刺激细胞摄取半胱氨酸的因素(例如胰岛素和生长因子)通常会导致细胞内 GSH 水平升高(Lyons 等人,2000 年;卢, 2000).
半胱胺是一种 GSH 前体,目前可用于治疗胱氨酸贮积症,这是一种溶酶体内半胱氨酸贮积症。 在胱氨酸贮积症中,半胱胺通过将胱氨酸转化为半胱氨酸和半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物发挥作用,这两者都能够分别通过半胱氨酸和赖氨酸搬运工离开溶酶体(Gahl、Theone & Shneider,2002)。 在胞质溶胶中,混合二硫化物可以通过与谷胱甘肽反应而减少,释放的半胱氨酸可用于进一步合成谷胱甘肽。 从半胱氨酸合成 GSH 由两种酶催化,γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶和 GSH 合成酶。 该途径几乎存在于所有细胞类型中,肝脏是 GSH 的主要生产者和出口者。 还原的半胱氨酸-半胱胺混合二硫化物也会释放半胱胺,理论上它可以重新进入溶酶体,结合更多的胱氨酸并重复该过程(Dohil 等人,2006 年)。 在最近对患有胱氨酸病的儿童进行的一项研究中,半胱胺的肠内给药导致血浆半胱胺水平升高,随后导致降低白细胞胱氨酸水平的效果延长(Dohil 等人,2006 年)。 这可能是由于当足够量的药物到达溶酶体时半胱胺的“再循环”。 如果半胱胺确实以这种方式起作用,那么 GSH 的产生也可能会显着增加。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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California
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San Diego、California、美国、92103-8203
- University of California, San Diego School of Medicine General Clinic Research Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准:
- 活检确诊为非酒精性脂肪性肝炎(过去 12 个月内)
- 10 岁及以上
- 必须定期吞服药片
- ALT 水平 >60 iu/L
排除标准:
- 已知对半胱胺过敏的受试者
- 当前或过去 3 个月内的以下病史:
- 胰腺炎
- 炎症性肠病
- 吸收不良
- 不稳定的心脏病,例如心肌梗塞、心力衰竭、心律失常。
- 不稳定型糖尿病
- 任何出血性疾病。
- 佐林格-埃里森综合征
- 恶性疾病
- 可能怀孕或有健康问题使其不安全的受试者参加,或者其伴随的医疗问题使他们无法参加研究计划。
- 3 个月内没有特定的 NASH 药物治疗,例如维生素 E、s-腺苷甲硫氨酸或二甲双胍或其他 NAFLD 研究药物。
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:不适用
- 介入模型:单组作业
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:Cystagon-EC
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药物为肠溶胶囊形式。
剂量将从 1g/m2 体表面积开始,最大剂量为 1000mg,每天两次。
疗程为3-6个月。
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
大体时间 |
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与基线相比,血清 ALT 水平正常化或 >50%
大体时间:6个月
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6个月
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
一般刊物
- Dohil R, Fidler M, Barshop BA, Gangoiti J, Deutsch R, Martin M, Schneider JA. Understanding intestinal cysteamine bitartrate absorption. J Pediatr. 2006 Jun;148(6):764-9. doi: 10.1016/j.jpeds.2006.01.050.
- Skelly AH, Arcury TA, Gesler WM, Cravey AJ, Dougherty MC, Washburn SA, Nash S. Sociospatial knowledge networks: appraising community as place. Res Nurs Health. 2002 Apr;25(2):159-70. doi: 10.1002/nur.10024.
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- Contos MJ, Sanyal AJ. The clinicopathologic spectrum and management of nonalcoholic fatty liver disease. Adv Anat Pathol. 2002 Jan;9(1):37-51. doi: 10.1097/00125480-200201000-00005.
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- Wu G, Fang YZ, Yang S, Lupton JR, Turner ND. Glutathione metabolism and its implications for health. J Nutr. 2004 Mar;134(3):489-92. doi: 10.1093/jn/134.3.489.
- Prescott LF, Critchley JA. The treatment of acetaminophen poisoning. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1983;23:87-101. doi: 10.1146/annurev.pa.23.040183.000511.
- Prescott LF, Park J, Proudfoot AT. Cysteamine, L-methionine and D-penicillamine in paracetamol poisoning. J Int Med Res. 1976;4(4 Suppl):112-7. doi: 10.1177/14732300760040S420. No abstract available.
- Prescott LF. Haemodialysis in paracetomol self-poisoning. Lancet. 1972 Sep 23;2(7778):652. doi: 10.1016/s0140-6736(72)93038-3. No abstract available.
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- Mitchell JR, Thorgeirsson SS, Potter WZ, Jollow DJ, Keiser H. Acetaminophen-induced hepatic injury: protective role of glutathione in man and rationale for therapy. Clin Pharmacol Ther. 1974 Oct;16(4):676-84. doi: 10.1002/cpt1974164676. No abstract available.
- Lyons J, Rauh-Pfeiffer A, Yu YM, Lu XM, Zurakowski D, Tompkins RG, Ajami AM, Young VR, Castillo L. Blood glutathione synthesis rates in healthy adults receiving a sulfur amino acid-free diet. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 May 9;97(10):5071-6. doi: 10.1073/pnas.090083297.
- Lu SC. Regulation of glutathione synthesis. Curr Top Cell Regul. 2000;36:95-116. doi: 10.1016/s0070-2137(01)80004-2. No abstract available.
- Gahl WA, Thoene JG, Schneider JA. Cystinosis. N Engl J Med. 2002 Jul 11;347(2):111-21. doi: 10.1056/NEJMra020552. No abstract available.
- Pamuk GE, Sonsuz A. N-acetylcysteine in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol. 2003 Oct;18(10):1220-1. doi: 10.1046/j.1440-1746.2003.03156.x. No abstract available.
- Dohil R, Schmeltzer S, Cabrera BL, Wang T, Durelle J, Duke KB, Schwimmer JB, Lavine JE. Enteric-coated cysteamine for the treatment of paediatric non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May;33(9):1036-44. doi: 10.1111/j.1365-2036.2011.04626.x. Epub 2011 Mar 13.
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