En preliminär studie för att utvärdera cysteaminterapi hos människor med icke-alkoholisk Steatohepatit (NASH)

Icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) steatohepatit representerar ett spektrum av sjukdomar som uppstår i frånvaro av alkoholmissbruk. Det kännetecknas av närvaron av steatos och kan representera en levermanifestation av det metabola syndromet (inklusive fetma, diabetes och hypertriglyceridemi). NAFLD är kopplat till insulinresistens, det orsakar leversjukdom hos vuxna och barn och kan i slutändan leda till cirros (Skelly et al., 2002). Det histologiska spektrumet av NAFLD sträcker sig från den relativt godartade isolerade övervägande makrovesikulära steatosen (dvs alkoholfri fettlever eller NAFL) till steatohepatit (NASH) (Angulo, & Lindor, 2002). Det senare kännetecknas av histologisk närvaro av steatos, cytologisk ballongbildning, spridd inflammation och pericellulär fibros (Contos & Sanyal, 2002). Uppskattningar av prevalensen bland barn kan härledas från pediatriska fetmadata och kunskapen om att 85 % av barnen med NAFLD är överviktiga. Data från National Health and Nutrition Examination Survey har avslöjat en trefaldig ökning av förekomsten av barndoms- och ungdomsfetma under de senaste 35 åren; data från 2000 tyder på att 14-16% barn mellan 6-19 år är överviktiga med ett BMI >95% (Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), och även det faktum att 85% av barn med NAFLD är överviktiga.

Behandling av NASH kretsar för närvarande kring minskningen av de två huvudsakliga patogenetiska faktorerna, nämligen fettansamling i levern och överdriven ansamling av fria radikaler som orsakar oxidativ stress. Glutation (gamma-glutamyl-cysteinyl-glycin; GSH) är en viktig endogen antioxidant och dess utarmning är inblandad i utvecklingen av hepatocellulär skada (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). Glutation i sig tränger inte lätt in i cellerna, även om det ges i stora mängder. Emellertid tränger glutationprekursorer in i celler och har visat sig vara effektiva vid behandling av tillstånd såsom paracetamoltoxicitet genom att förhindra signifikant GSH-utarmning (Prescott & Critchley, 1983). Exempel på GSH-prekursorer inkluderar cystein, N-acetylcystein, metionin och andra svavelinnehållande föreningar såsom cysteamin (Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). Studier har visat att oralt och intravenöst administrerat cysteamin i möss och människor är effektivt vid acetaminofen-inducerad levercellskada (Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keiser, 1974). En annan studie där N-acetylcystein användes för att behandla NASH under en period av 4-12 veckor visade förbättrade amniotransferasnivåer (Pamuk & Sonsuz, 2003), vilket tyder på att ökande GSH-nivåer kan ha en leverskyddande roll och kan vara användbar i behandlingen av NASH. Ett möjligt verkningssätt för cysteamin är att det kan reagera med extracellulärt cystin för att bilda cystein som sedan lätt tas upp i cellen och omvandlas till GSH.

Nyligen genomförda studier har föreslagit att den essentiella aminosyran cystein är en viktig begränsande faktor för GSH-syntes och att faktorer (t.ex. insulin och tillväxtfaktorer) som stimulerar cysteinupptag av celler generellt resulterar i ökade intracellulära GSH-nivåer (Lyons et al., 2000; Lu, 2000).

Cysteamin, en GSH-prekursor, är för närvarande tillgänglig och används vid behandling av cystinos, en intra-lysosomalcystinlagringsstörning. Vid cystinos verkar cysteamin genom att omvandla cystin till cystein och cystein-cysteamin blandad disulfid som båda kan lämna lysosomen genom cystein- respektive lysinportarna (Gahl, Theone & Shneider, 2002). Inom cytosolen kan den blandade disulfiden reduceras genom dess reaktion med glutation och det frigjorda cysteinet kan användas för ytterligare GSH-syntes. Syntesen av GSH från cystein katalyseras av två enzymer, gamma-glutamylcysteinsyntetas och GSH-syntetas. Denna väg förekommer i nästan alla celltyper, där levern är den största producenten och exportören eller GSH. Den reducerade cystein-cysteaminblandade disulfiden kommer också att frigöra cysteamin, som i teorin sedan kan återinträda i lysosomen, binda mer cystin och upprepa processen (Dohil et al., 2006). I en nyligen genomförd studie på barn med cystinos resulterade enteral administrering av cysteamin i ökade plasmacysteaminnivåer, vilket därefter orsakade förlängd effekt vid sänkning av leukocytcystinnivåer (Dohil et al., 2006). Detta kan ha berott på "återvinning" av cysteamin när tillräckliga mängder läkemedel nådde lysosomen. Om cysteamin verkar på detta sätt kan GSH-produktionen också förbättras avsevärt.