En foreløbig undersøgelse til evaluering af cysteaminterapi hos mennesker med ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH)

Ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD) steatohepatitis repræsenterer et spektrum af sygdomme, der opstår i fravær af alkoholmisbrug. Det er karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​steatose og kan repræsentere en hepatisk manifestation af det metaboliske syndrom (herunder fedme, diabetes og hypertriglyceridæmi). NAFLD er forbundet med insulinresistens, det forårsager leversygdom hos voksne og børn og kan i sidste ende føre til skrumpelever (Skelly et al., 2002). Det histologiske spektrum af NAFLD spænder fra den relativt godartede isolerede overvejende makrovesikulære steatose (dvs. ikke-alkoholisk fedtlever eller NAFL) til steatohepatitis (NASH) (Angulo, & Lindor, 2002). Sidstnævnte er karakteriseret ved den histologiske tilstedeværelse af steatose, cytologisk ballondannelse, spredt inflammation og pericellulær fibrose (Contos & Sanyal, 2002). Estimater af prævalens blandt børn kan udledes af pædiatriske fedmedata og viden om, at 85 % af børn med NAFLD er overvægtige. Data fra National Health and Nutrition Examination Survey har afsløret en tredobbelt stigning i forekomsten af ​​fedme blandt børn og unge i løbet af de sidste 35 år; data fra 2000 tyder på, at 14-16% børn mellem 6-19 år er overvægtige med et BMI >95% (Fishbein, Miner, Mogren & Chalekson, 2003), og også det faktum, at 85% af børn med NAFLD er overvægtige.

Behandling af NASH drejer sig i øjeblikket om reduktion af de to vigtigste patogenetiske faktorer, nemlig fedtophobning i leveren og overdreven ophobning af frie radikaler, der forårsager oxidativt stress. Glutathion (gamma-glutamyl-cysteinyl-glycin; GSH) er en vigtig endogen antioxidant, og dens udtømning er impliceret i udviklingen af ​​hepatocellulær skade (Wu, Fang, Yang, Lupton & Turner, 2004). Glutathion i sig selv trænger ikke let ind i cellerne, selv når det gives i store mængder. Imidlertid trænger glutathionprækursorer ind i celler og har vist sig at være effektive til behandling af tilstande såsom acetaminophen-toksicitet ved at forhindre signifikant GSH-depletering (Prescott & Critchley, 1983). Eksempler på GSH-precursorer indbefatter cystein, N-acetylcystein, methionin og andre svovlholdige forbindelser, såsom cysteamin (Prescott, Park & ​​Proudfoot, 1976). Undersøgelser har vist, at oralt og intravenøst ​​administreret cysteamin i mus og mennesker er effektivt til acetaminophen-induceret hepatocellulær skade (Prescott, 1972; Prescott, Stewart & Proudfoot, 1978; Mitchell, Thorgeirsson, Potter, Jollow & Keiser, 1974). En anden undersøgelse, hvor N-acetylcystein blev brugt til at behandle NASH over en periode på 4-12 uger, viste forbedrede amniotransferase-niveauer (Pamuk & Sonsuz, 2003), hvilket tyder på, at stigende GSH-niveauer kan have en hepatobeskyttende rolle og kan være nyttig i behandlingen af NASH. En mulig virkemåde for cysteamin er, at den kan reagere med ekstracellulært cystin for at danne cystein, som derefter let optages i cellen og omdannes til GSH.

Nylige undersøgelser har antydet, at den essentielle aminosyre cystein er en væsentlig begrænsende faktor for GSH-syntese, og at faktorer (f.eks. insulin og vækstfaktorer), der stimulerer cysteinoptagelse i celler, generelt resulterer i øgede intracellulære GSH-niveauer (Lyons et al., 2000; Lu, 2000).

Cysteamin, en GSH-precursor, er i øjeblikket tilgængelig og bruges til behandling af cystinose, en intra-lysosomalcystin-oplagringsforstyrrelse. Ved cystinose virker cysteamin ved at omdanne cystin til cystein og cystein-cysteamin blandet disulfid, som begge er i stand til at forlade lysosomet gennem henholdsvis cystein- og lysinporterne (Gahl, Theone & Shneider, 2002). I cytosolen kan det blandede disulfid reduceres ved dets reaktion med glutathion, og det frigivne cystein kan bruges til yderligere GSH-syntese. Syntesen af ​​GSH fra cystein katalyseres af to enzymer, gamma-glutamylcysteinsyntetase og GSH-syntetase. Denne vej forekommer i næsten alle celletyper, hvor leveren er den største producent og eksportør eller GSH. Det reducerede cystein-cysteamin blandede disulfid vil også frigive cysteamin, som i teorien så er i stand til at genindtræde i lysosomet, binde mere cystin og gentage processen (Dohil et al., 2006). I en nylig undersøgelse af børn med cystinose resulterede enteral administration af cysteamin i øgede plasmacysteaminniveauer, hvilket efterfølgende forårsagede forlænget effekt i sænkningen af ​​leukocytcystinniveauer (Dohil et al., 2006). Dette kan have været på grund af "genanvendelse" af cysteamin, når tilstrækkelige mængder lægemiddel nåede lysosomet. Hvis cysteamin virker på denne måde, kan GSH-produktionen også blive væsentligt forbedret.