セツキシマブと化学療法の肝動脈注入による結腸直腸がんからの肝転移の最適な制御 (OPTILIV)
結腸直腸癌からの肝臓のみの転移を有する患者におけるセツキシマブの静脈内および3剤化学療法の肝動脈注入による肝転移の最適な制御。ヨーロッパの多施設共同第 II 相試験
調査の概要
詳細な説明
主要エンドポイント:肝転移の肉眼的完全切除の発生率(R0+R1)。
二次エンドポイント:
- 組織学的完全奏効率、
- R0 および R1 切除の個別率、
- 肝切除後の3年間にわたる切除患者の再発率と部位、、
- 切除患者の無再発生存曲線と中央値、
- HAI療法の少なくとも4つのフルコースを受けた患者および全患者（治療の意図がある）における無増悪生存期間および全生存期間、
- 客観的な応答率、
- 有害事象の発生率、
- 3、6、9コースにわたる用量強度、
- 肝臓手術に関連する術中および術後の合併症。
この研究には、薬物動態分析、トランスレーショナルリサーチ、および休息/活動モニタリング調査も含まれています。
従来型または時間調節された送達を使用した、静脈内セツキシマブ (ERBITUX®) および 3 剤化学療法 (イリノテカン、5-フルオロウラシル、およびオキサリプラチン) の肝動脈注入の非公開、ラベル、欧州、非無作為化、多施設共同、第 II 相研究 (施設の経験による)結腸直腸がんからの肝転移のある患者。
患者は可能な限り、6±3コースの治療後に部分肝切除術を受けます。 肝手術前の最小 3 コース、最大 9 コースは、反復的な腫瘍外科評価の結果によって異なります。 肝臓手術の結果、病理報告、患者の状態に応じて、術後に最低 6 コース、最大 9 コースの追加治療が行われます。 全体として、患者は 9 ～ 18 コースのプロトコール療法を受けることになります。
セツキシマブ-HAI化学療法の最終コースと手術の間の間隔は2～4週間です。 術後治療は肝臓手術後 2 ～ 4 週間で開始されます。
トランスレーショナルリサーチ:
薬物動態:
16人の患者のサブセット（8人は従来型投与、8人は時間療法的送達）について、イリノテカン、5-FU、オキサリプラチンの血漿薬物動態と主要代謝産物が最初のコース後に評価される。
休息活動のモニタリング:
安静時の活動は、治療開始前の 1 週間および治療開始後の 2 週間 (3 週間) の間、手首に装着するアクチグラフ (Ambulatory Monitoring、米国) でモニタリングされます。 この評価は、第 4 回の治療コースの前、最中、後、および第 7 回の治療コースの前、中、後に繰り返されます。 この調査へのセンターの参加は任意となります。
以下のパラメーターの時間経過を使用して、化学療法のコース前、コース中、コース後の時系列が分析されます。
- 24 時間の自己相関係数 (r24)
- 二分性インデックス I<O
- ベースラインでのウェーブレット ベースのモデル関数、および治療コースの実施中および実施後のこのモデル関数からの偏差。
- 予測分子因子:
原発腫瘍および/または封入前の時点で得られた転移、ならびに切除された転移および非腫瘍性肝臓において：
- EGFR 免疫組織化学、遺伝子発現または増幅、および多型。
- K-ras 変異。
- 時計遺伝子の多型、mRNA、タンパク質の発現。
- イリノテカン、5-FU、およびオキサリプラチンの有効性の主要な薬理学的決定因子の遺伝子多型または発現。
- 炎症細胞および免疫細胞サブセットの浸潤。 可能であれば、これらのトランスレーショナルエンドポイントを記録するために、治療開始前に肝転移の生検も行われます。
血清中、封入時および 3 コース後:
· TGFa、EGF、VEGF、IL-6、IL-8、アンフィレグリンおよびエピレグリンの血清レベルの測定。
血液細胞に含まれる場合:
· ADCC (FCII および FCIII)、概日時計、および EGFR の構成的多型。
統計的方法とサンプルサイズ:
主なエンドポイントは、肝転移の肉眼的に完全な切除の発生率（R0+R1）となります。 応答率の信頼区間 (CI) は、正確な二項分布に基づきます。
二次エンドポイントである組織学的完全寛解率、R0 切除率、R1 切除率、再発率、客観的寛解率については、結果は正確な二項分布に基づいて CI で推定されます。 全生存期間 (OS) と無増悪生存期間 (PFS) は、カプラン マイヤー曲線によって分析されます。 多変量解析は、Cox 比例ハザード モデルを使用して実行されます。 この分析には、以下の要素が含まれます：センター、パフォーマンスステータス、性別、肝疾患の特徴、白血球数、および治療実施スケジュールに基づくアルカリホスファターゼ。再発発生率（RI）は、時間 t より前に再発があった確率として定義されます。 再発を経験せずに死亡することは、競合する出来事です。 したがって、分析方法は、競合するリスク設定における累積発生率曲線の推定になります。 多変量解析は Fine & Gray モデルによって実行されます。 完全寛解を達成したすべての患者が分析されます。
目標は、完全切除率 (R0+R1) を 15%、つまり 15% (p0=0.15) から 30% (p1=0.30) に増加させることです。 正確な一段階第 II 相設計法によれば、p1 が p0 よりも優先されることを受け入れるための試験 (a=5% および b=20%) では、反応を評価できる 48 人の患者が必要です。 反応を評価できる患者 48 人を得るために、60 人の患者が試験に参加します。
この併用治療法からさらに期待される主要な追加効果は、この試験の副次評価項目である組織学的完全奏効が、セツキシマブと 3 剤併用 HAI の併用で 5% (全身化学療法) から 20% に増加することです。 この改善により、肝臓内または肝臓外での再発リスクがさらに 15%、つまり 80% から 65% 減少するはずです。
したがって、患者の総数は 60 名となり、そのうち 48 名は評価可能、12 名は技術的な理由により評価不可能と推定されます（つまり、 最初の 2 か月以内に HAI カテーテルの機能不全が発生した場合）。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Chieti、イタリア、66100
- Università G. D'Annunzio
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Pordenone、イタリア、33170
- Azienda Ospedaliera S.Maria Degli Angeli
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Roma、イタリア、00144
- Istituto Regina Elena
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Bordeaux、フランス、33000
- CHU de Bordeaux, Hôpital Saint-André
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Boulogne-Billancourt、フランス、92100
- Hôpital Ambroise Paré
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Clermont-Ferrand、フランス、63011
- Centre Jean Perrin
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Lille、フランス、59037
- CHRU de Lille, Hôpital Claude Huriez
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Paris、フランス、75015
- Hôpital Europeén Georges Pompidou
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Paris、フランス、75014
- Hôpital Cochin
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Toulouse、フランス、31059
- CHU Toulouse
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Villejuif、フランス、94800
- Institut Gustave Roussy
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Villejuif、フランス、94800
- Chronotherapy Unit, Medical Oncology Department, Paul Brousse Hospital
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Liège、ベルギー、4000
- Clinique Saint-Joseph
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Amadora、ポルトガル、27000
- Hospital Fernando Fonesca
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
- 組織学的または細胞学的に確認された結腸および/または直腸の癌で、肝転移の証拠がある（最後の組織学的診断から登録までの期間が3年を超える場合には、転移性疾患の新たな確認が必要である）。
- 野生型 (WT) KRAS 腫瘍の状態の患者
医師と外科スタッフの会議において、肝転移が治癒目的で切除不能であるとみなされた患者。 特に、以下の基準の少なくとも 1 つを持つ患者は、次の理由により、手術単独または手術と高周波アブレーションによる肝転移の完全な局所治療が不可能になります。
- 切除後の推定残存肝臓は 30% 未満
- 肝臓の主血管に接触した疾患
- 画像診断で進行性疾患が記録されている、または過去90日以内に癌胎児性抗原（CEA）またはCA19.9の血清レベルが2倍になっている
- 10mm以下の切除可能な肝外結節が3つまである患者
- 結腸直腸がんに対する化学療法歴が 1、2、または 3 種類ある。
- 書面によるインフォームドコンセント。
- 年齢は 18 歳以上。
- 患者はプロトコルに従うことができなければなりません。
- 余命は少なくとも3か月。
- 少なくとも 1 つの測定可能な転移性肝病変 (RECIST 基準による)。
- 世界保健機関のパフォーマンス ステータスは 0 または 1。
- 適切な血液機能: 絶対好中球数 (ANC) >=1.0 x 10^9/L。血小板 >=75 x 10^9/L、ヘモグロビン (Hb) >=8.5 g/dL。
- 抗凝固療法の非存在下で、試験治療開始前7日以内の国際正規化比（INR）<=1.5および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）<=1.5×正常上限（ULN）。
- 肝機能: 血清ビリルビン <=1.5 x ULN;アルカリホスファターゼおよびトランスアミナーゼ <5 x ULN (肝転移)。
- 血清クレアチニン <= 1.5 x ULN。
- 妊娠可能な女性および妊娠の可能性のある男性（女性の最終月経後2年未満）は、効果的な避妊手段（経口避妊薬、子宮内避妊具、殺精子ゼリーと組み合わせたバリア避妊法または外科的滅菌）を使用しなければなりません。
除外基準:
- 原発腫瘍または転移が K-Ras (コドン 12 および/または 13) の変異を示している患者。
- 切除不能な肝外疾患。
- 切除可能な肝外結節が 3 つ以上ある。
- 余剰肝結節のサイズ > 1 cm
- 3 つの薬剤の以前の HAI。
- 過去に転移性疾患に対する2回以上の外科的試みがある
- 転移性疾患に対する以前の放射線治療
- 使用された薬物に対する不耐症または過敏症が記録されていることが知られている。
- 感覚性ニューロパチー グレード 3 (国立がん研究所 - 有害事象に関する共通用語基準 -NCI-CTCAE、バージョン 3.0)。
- -結腸直腸癌以外の悪性腫瘍の過去または現在の病歴（治療開始前の過去2年以内）（治癒治療された皮膚の基底細胞癌および扁平上皮癌または子宮頸部の上皮内癌の患者が対象となる）。
- 重篤な治癒しない創傷、潰瘍、または骨折。
- 患者を治療に関連した合併症のリスクを高める疾患または状態の合理的な疑いを与える、他の疾患、代謝機能障害、身体検査所見または検査所見の証拠。
- 妊娠中または授乳中
- 妊娠可能な女性（最後の月経から2年以内）および妊娠の可能性がある男性で、効果的な避妊手段を使用する意思がない場合。
セツキシマブまたは他の抗EGFR剤の以前の全身投与は除外基準ではない。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：時間調節された HAI 化学療法
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セツキシマブは、2 週間ごとに 500 mg/m² の用量で 2 時間 30 分 (150 分) かけて投与されます。
他の名前：
2 日目にイリノテカン (180 mg/m²) を 6 時間点滴、2:00 に開始、5:00 にピーク オキサリプラチン (85 mg/m²) を 2 日目から 3 日間、1 日分割投与します。毎日の正弦波注入時間は 10:15 から 21:45 まで続き、ピークの投与速度は 16:00 です。 5-フルオロウラシル (2800 mg/m²) を 3 日間、1 日分割投与し、2 日目からオキサリプラチン点滴と交互に投与します。毎日の正弦波点滴は 22:15 から 9:45 まで続き、投与のピークは 4:00 です。 治療は2週間ごとに繰り返されます。
他の名前：
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実験的：従来のHAI化学療法
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セツキシマブは、2 週間ごとに 500 mg/m² の用量で 2 時間 30 分 (150 分) かけて投与されます。
他の名前：
1日目にイリノテカン (180 mg/m²) を1時間点滴し、その後 オキサリプラチン (85 mg/m²) を 1 日目に 2 時間点滴し、その後 オキサリプラチン投与完了後、2 日目から 5-フルオロウラシル (2800 mg/m²) を 48 時間点滴。 治療は2週間ごとに繰り返されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
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化学療法後の切除不能肝転移の肉眼的完全切除（R0+R1）の発生率。
時間枠：6週間ごとに評価（最長18週間）
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6週間ごとに評価（最長18週間）
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二次結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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肝切除後の 3 年間にわたる切除患者の再発率と再発部位
時間枠：2か月ごと、最長3年間
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2か月ごと、最長3年間
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切除患者の無再発生存率
時間枠：2か月ごと、最長3年間
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2か月ごと、最長3年間
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HAI療法の少なくとも4つのフルコースを受けた患者およびすべての患者（治療の意図がある）における無増悪生存期間および全生存期間
時間枠：2か月ごと、最長3年間
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2か月ごと、最長3年間
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客観的な応答率
時間枠：6週間ごと、最大18週間ごと
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6週間ごと、最大18週間ごと
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有害事象の発生率
時間枠：治療終了後最大30日間継続
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治療終了後最大30日間継続
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肝臓手術に関連する術中および術後の合併症
時間枠：手術後3ヶ月まで継続
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手術後3ヶ月まで継続
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Francis A. Lévi, M.D., Ph.D.、Paul Brousse Hospital, Villejuif, France
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Bouchahda M, Boige V, Smith D, Karaboue A, Ducreux M, Hebbar M, Lepere C, Focan C, Guimbaud R, Innominato P, Awad S, Carvalho C, Tumolo S, Truant S, De Baere T, Castaing D, Rougier P, Morere JF, Taieb J, Adam R, Levi F; ARTBC International. Early tumour response as a survival predictor in previously- treated patients receiving triplet hepatic artery infusion and intravenous cetuximab for unresectable liver metastases from wild-type KRAS colorectal cancer. Eur J Cancer. 2016 Nov;68:163-172. doi: 10.1016/j.ejca.2016.09.011. Epub 2016 Oct 18.
- Levi FA, Boige V, Hebbar M, Smith D, Lepere C, Focan C, Karaboue A, Guimbaud R, Carvalho C, Tumolo S, Innominato P, Ajavon Y, Truant S, Castaing D, De Baere T, Kunstlinger F, Bouchahda M, Afshar M, Rougier P, Adam R, Ducreux M; Association Internationale pour Recherche sur Temps Biologique et Chronotherapie (ARTBC International). Conversion to resection of liver metastases from colorectal cancer with hepatic artery infusion of combined chemotherapy and systemic cetuximab in multicenter trial OPTILIV. Ann Oncol. 2016 Feb;27(2):267-74. doi: 10.1093/annonc/mdv548. Epub 2015 Nov 16.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- OPTILIV07
- EUDRACT number: 2007-004632-24
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