西妥昔单抗和肝动脉灌注化疗对结直肠癌肝转移的最佳控制 (OPTILIV)

主要终点：肝转移肉眼完全切除的发生率 (R0+R1)。

次要终点：

• 组织学完全反应率，
• R0 和 R1 切除的个体率，
• 肝切除术后 3 年内切除患者的复发率和部位，
• 切除患者的无复发生存曲线和中位数，
• 接受至少 4 个完整 HAI 治疗疗程的患者和所有患者（意向治疗）的无进展生存期和总生存期，
• 客观反应率，
• 不良事件发生率，
• 3、6 和 9 个疗程的剂量强度，
• 与肝脏手术相关的术前和术后并发症。

该研究还包括药代动力学分析、转化研究和休息/活动监测调查。

开放、标签、欧洲、非随机、多中心、II 期研究静脉注射西妥昔单抗 (ERBITUX®) 和肝动脉输注三药化疗（伊立替康、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂）使用常规或时间调节给药（根据机构经验）结直肠癌肝转移患者。

尽可能在 6 ± 3 个疗程后对患者进行部分肝切除术。 肝脏手术前最少 3 个疗程和最多 9 个疗程取决于迭代肿瘤外科评估的结果。 根据肝脏手术的结果、病理报告和患者的状态，手术后将进行至少 6 个和最多 9 个额外的治疗疗程。 总体而言，患者将接受 9 至 18 个疗程的方案治疗。

西妥昔单抗-HAI 化疗的最后一个疗程与手术之间的间隔为 2 至 4 周。 术后治疗将在肝脏手术后 2 至 4 周开始。

转化研究：

1. 药代动力学：

   对于 16 名患者的子集（8 名接受常规给药，8 名接受时间治疗给药），将在第一个疗程后评估伊立替康、5-FU 和奥沙利铂以及主要代谢物的血浆药代动力学。

2. 休息活动监测：

   在治疗开始前 1 周和治疗开始后的 2 周内（3 周），将使用腕戴式活动记录仪（Ambulatory Monitoring，美国）监测休息活动。 将在第 4 个疗程之前、期间和之后以及第 7 个疗程之前和之后重复此评估。 中心是否参与这项调查将是可选的。

   时间序列将在化疗过程之前、期间和之后进行分析，具有以下参数的时间过程：

   • 24 小时的自相关系数 (r24)
   • 二分法指数 I<O
   • 基于小波的模型在基线时起作用，并且在治疗过程交付期间和之后偏离该模型函数。
3. 预测分子因素：

在原发性肿瘤和/或纳入前任何时间获得的转移灶以及切除的转移灶和非肿瘤肝脏中：

• EGFR免疫组织化学和基因表达或扩增和多态性。
• K-ras突变。
• 时钟基因多态性或 mRNA 或蛋白质表达。
• 伊立替康、5-FU 和奥沙利铂疗效的主要药理学决定因素的基因多态性或表达。
• 炎症和免疫细胞亚群浸润。 只要有可能，还将在治疗开始前进行肝转移活检，以记录这些转化终点。

在血清中，加入后和 3 个疗程后：

· 测定TGFa、EGF、VEGF、IL-6、IL-8、双调蛋白和上皮调节蛋白的血清水平。

纳入后在血细胞中：

· ADCC（FCII 和FCIII）、生物钟和EGFR 的本构多态性。

统计方法和样本量：

主要终点将是肝转移肉眼完全切除的发生率 (R0+R1)。 响应率的置信区间 (CI) 将基于精确的二项分布。

对于次要终点，组织学完全反应率、R0 切除率、R1 切除率、复发率、客观反应率，将根据精确的二项分布用 CI 估计结果。 总生存时间（OS）和无进展生存期（PFS）将通过卡普兰迈尔曲线进行分析。 将使用 Cox 比例风险模型进行多变量分析。 该分析将包括以下因素：中心、体能状态、性别、肝病特征、白细胞计数和碱性磷酸酶在纳入和治疗实施时间表时，复发率 (RI) 定义为在时间 t 之前复发的概率。 没有复发的死亡是一个竞争事件。 因此，分析方法将是竞争风险环境中累积发生率曲线的估计。 多变量分析将由 Fine & Gray 模型执行。 将分析所有实现完全缓解的患者。

目标是将完全切除率 (R0+R1) 提高 15%，即从 15% (p0=0.15) 提高到 30% (p1=0.30)。 根据精确的单阶段 II 期设计方法，接受 p1 优于 p0（a=5% 和 b=20%）的试验需要 48 名可评估反应的患者。 为了获得 48 名可评估反应的患者，60 名患者将被纳入试验。

预计这种联合治疗方式的一个主要附加效应是完全组织学反应的增加，这是该试验的次要终点，从 5%（全身化疗）到联合西妥昔单抗和 3 种药物 HAI 的 20%。 这种改善应进一步将肝脏内或肝脏外复发的风险降低 15%，即从 80% 降至 65%。

因此，患者总数为 60 名患者，包括 48 名可评估的患者和 12 名估计因技术原因（即 头 2 个月内 HAI 导管功能障碍）。