Optimale Kontrolle von Lebermetastasen bei Darmkrebs mit Cetuximab und Leberarterieninfusion einer Chemotherapie (OPTILIV)

Primärer Endpunkt: Inzidenz vollständiger makroskopischer Resektionen von Lebermetastasen (R0+R1).

Sekundäre Endpunkte:

• die Rate der histologischen Komplettremissionen,
• die einzelnen Raten der R0- und R1-Resektionen,
• die Rate und der/die Ort(e) von Rückfällen bei den resezierten Patienten während der dreijährigen Zeitspanne nach der Hepatektomie,
• die rezidivfreie Überlebenskurve und der Median bei den resezierten Patienten,
• das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben bei den Patienten, die mindestens vier vollständige HAI-Therapiezyklen erhielten, und bei allen Patienten (Behandlungsabsicht),
• die objektive Rücklaufquote,
• die Rate unerwünschter Ereignisse,
• die Dosisintensitäten über 3, 6 und 9 Gänge,
• die peroperativen und postoperativen Komplikationen im Zusammenhang mit Leberoperationen.

Die Studie umfasst außerdem eine pharmakokinetische Analyse, eine translationale Forschung und eine Untersuchung zur Ruhe-/Aktivitätsüberwachung.

Offene, Label-, europäische, nicht randomisierte, multizentrische Phase-II-Studie zu intravenösem Cetuximab (ERBITUX®) und Leberarterieninfusion einer Chemotherapie mit drei Medikamenten (Irinotecan, 5-Fluorouracil und Oxaliplatin) unter Verwendung konventioneller oder chronomodulierter Verabreichung (je nach Erfahrung der Einrichtung) bei Patienten mit Lebermetastasen aufgrund von Darmkrebs.

Patienten werden, wann immer möglich, nach 6 ± 3 Therapiezyklen einer partiellen Hepatektomie unterzogen. Das Minimum von 3 und das Maximum von 9 Kursen vor einer Leberoperation hängen von den Ergebnissen iterativer onkochirurgischer Untersuchungen ab. Nach der Operation werden mindestens 6 und bis zu 9 zusätzliche Therapiezyklen durchgeführt, abhängig von den Ergebnissen der Leberoperation, dem Pathologiebericht und dem Zustand des Patienten. Insgesamt erhalten die Patienten 9 bis 18 Protokolltherapiezyklen.

Der Abstand zwischen der letzten Cetuximab-HAI-Chemotherapie und der Operation beträgt 2 bis 4 Wochen. Die postoperative Behandlung wird 2 bis 4 Wochen nach der Leberoperation eingeleitet.

ÜBERSETZUNGSFORSCHUNG:

1. Pharmakokinetik:

   Bei einer Untergruppe von 16 Patienten (8 bei konventioneller Verabreichung und 8 bei chronotherapeutischer Verabreichung) wird die Plasmapharmakokinetik von Irinotecan, 5-FU und Oxaliplatin sowie der Hauptmetaboliten nach dem ersten Zyklus bewertet.

2. Überwachung der Ruheaktivität:

   Die Ruheaktivität wird mit einem am Handgelenk getragenen Aktigraphen (Ambulatory Monitoring, USA) 1 Woche vor Behandlungsbeginn und während der 2 Wochen nach Behandlungsbeginn (3 Wochen) überwacht. Diese Bewertung wird vor, während und nach dem 4. Behandlungszyklus und vor, während und nach dem 7. Behandlungszyklus wiederholt. Die Teilnahme der Zentren an dieser Untersuchung bleibt optional.

   Zeitreihen werden vor, während und nach der Chemotherapie mit den Zeitverläufen der folgenden Parameter analysiert:

   • Autokorrelationskoeffizient nach 24 Stunden (r24)
   • Dichotomieindex I<O
   • Wavelet-basierte Modellfunktion zu Studienbeginn und Abweichung von dieser Modellfunktion während und nach der Durchführung des Behandlungsverlaufs.
3. Prädiktive molekulare Faktoren:

Bei Primärtumoren und/oder bei Metastasen, die zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Aufnahme gewonnen wurden, sowie bei resezierten Metastasen und nicht tumoröser Leber:

• EGFR-Immunhistochemie und Genexpression oder -amplifikation und Polymorphismus.
• K-ras-Mutationen.
• Clock-Gen-Polymorphismus oder mRNA- oder Proteinexpression.
• Genpolymorphismen oder Expression für die wichtigsten pharmakologischen Determinanten der Wirksamkeit von Irinotecan, 5-FU und Oxaliplatin.
• Infiltration von Entzündungs- und Immunzelluntergruppen. Wann immer möglich, wird vor Beginn der Behandlung auch eine Biopsie einer Lebermetastasierung durchgeführt, um diese translationalen Endpunkte zu dokumentieren.

Im Serum, bei Aufnahme und nach 3 Gängen:

· Bestimmung der Serumspiegel von TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, Amphiregulin und Epiregulin.

In Blutzellen bei Aufnahme:

· Konstitutive Polymorphismen für ADCC (FCII und FCIII), circadiane Uhr und EGFR.

STATISTISCHE METHODEN UND STICHPROBENGRÖSSE:

Der Hauptendpunkt wird die Inzidenz makroskopisch vollständiger Resektionen von Lebermetastasen (R0+R1) sein. Die Konfidenzintervalle (CI) für die Rücklaufquote basieren auf der exakten Binomialverteilung.

Für die sekundären Endpunkte, Rate der histologischen vollständigen Remissionen, Rate der R0-Resektionen, Rate der R1-Resektionen, Rate der Rückfälle, Rate der objektiven Reaktionen, werden die Ergebnisse mit CI basierend auf der genauen Binomialverteilung geschätzt. Die Gesamtüberlebenszeit (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) werden anhand der Kaplan-Meier-Kurve analysiert. Die multivariate Analyse wird unter Verwendung des Cox-Proportional-Hazard-Modells durchgeführt. Diese Analyse umfasst die folgenden Faktoren: Zentrum, Leistungsstatus, Geschlecht, Merkmale der Lebererkrankung, Leukozytenzahl und alkalische Phosphatasen bei Aufnahme und Behandlungsplan. Die Rückfallinzidenz (RI) ist definiert als die Wahrscheinlichkeit, vor dem Zeitpunkt t einen Rückfall erlitten zu haben. Der Tod ohne Rückfall ist ein konkurrierendes Ereignis. Die Analysemethode wird daher die Schätzung der kumulativen Inzidenzkurve in einem konkurrierenden Risikoumfeld sein. Die multivariate Analyse wird mit dem Fine & Gray-Modell durchgeführt. Alle Patienten, die eine vollständige Remission erreichen, werden analysiert.

Ziel ist es, die Rate vollständiger Resektionen (R0+R1) um 15 % zu steigern, d. h. von 15 % (p0=0,15) auf 30 % (p1=0,30). Gemäß der genauen einstufigen Phase-II-Designmethode erfordert die Studie zur Annahme, dass p1 gegenüber p0 vorzuziehen ist (mit a = 5 % und b = 20 %), 48 Patienten, bei denen das Ansprechen beurteilt werden kann. Um 48 Patienten zu erhalten, deren Ansprechen beurteilt werden kann, werden 60 Patienten in die Studie einbezogen.

Ein weiterer wichtiger zusätzlicher Effekt, der von dieser kombinierten Behandlungsmodalität erwartet wird, ist der Anstieg des vollständigen histologischen Ansprechens, ein sekundärer Endpunkt in dieser Studie, von 5 % (mit systemischer Chemotherapie) auf 20 % mit kombiniertem Cetuximab und 3-Arzneimittel-HAI. Diese Verbesserung soll das Risiko eines Rückfalls in der Leber oder außerhalb der Leber weiter um 15 %, also von 80 % auf 65 % senken.

Daher beträgt die Gesamtzahl der Patienten 60 Patienten, darunter 48 bewertbare und 12 aus technischen Gründen (d. h. Funktionsstörung des HAI-Katheters innerhalb der ersten 2 Monate).