Optymalna kontrola przerzutów raka jelita grubego do wątroby za pomocą cetuksymabu i wlewu chemioterapii do tętnicy wątrobowej (OPTILIV)

Pierwszorzędowy punkt końcowy: częstość całkowitych makroskopowych resekcji przerzutów do wątroby (R0+R1).

Drugorzędowe punkty końcowe:

• wskaźnik całkowitych odpowiedzi histologicznych,
• indywidualne wskaźniki resekcji R0 i R1,
• częstość i miejsce (miejsca) nawrotu u pacjentów po resekcji w ciągu 3 lat następujących po hepatektomii,
• krzywa przeżycia bez nawrotu i mediana u chorych po resekcji,
• czas wolny od progresji choroby i czas przeżycia całkowitego u pacjentów otrzymujących co najmniej 4 pełne cykle terapii HAI i u wszystkich pacjentów (zamiar leczenia),
• wskaźnik obiektywnych odpowiedzi,
• częstość zdarzeń niepożądanych,
• intensywność dawki w ciągu 3, 6 i 9 kursów,
• powikłania okołooperacyjne i pooperacyjne związane z operacją wątroby.

Badanie obejmuje również analizę farmakokinetyczną, badanie translacyjne oraz badanie monitorowania odpoczynku/aktywności.

Otwarte, europejskie, nierandomizowane, wieloośrodkowe badanie fazy II dotyczące dożylnego podania cetuksymabu (ERBITUX®) i wlewu do tętnicy wątrobowej trójlekowej chemioterapii (irynotekan, 5-fluorouracyl i oksaliplatyna) z zastosowaniem podawania konwencjonalnego lub chronomodulowanego (zgodnie z doświadczeniem instytucji) u pacjentów z przerzutami raka jelita grubego do wątroby.

W miarę możliwości pacjenci poddawani są częściowej hepatektomii po 6 ± 3 kursach terapii. Minimum 3 i maksimum 9 kursów przed operacją wątroby zależy od wyników iteracyjnych ocen onkochirurgicznych. Po operacji zostanie podanych minimum 6 i maksymalnie 9 dodatkowych kursów terapii, w zależności od wyników operacji wątroby, raportu histopatologicznego i stanu pacjenta. Ogółem pacjenci otrzymają od 9 do 18 kursów terapii protokołowej.

Przerwa między ostatnim kursem chemioterapii cetuksymabem-HAI a operacją wyniesie od 2 do 4 tygodni. Leczenie pooperacyjne zostanie rozpoczęte 2 do 4 tygodni po operacji wątroby.

WYSZUKIWANIE TŁUMACZENIA:

1. Farmakokinetyka:

   W podgrupie 16 pacjentów (8 po podaniu konwencjonalnym i 8 po podaniu chronoterapeutycznym) farmakokinetyka irynotekanu, 5-FU i oksaliplatyny oraz głównych metabolitów w osoczu zostanie oceniona po pierwszym kursie.

2. Monitorowanie aktywności spoczynkowej:

   Aktywność spoczynkowa będzie monitorowana za pomocą aktygrafu noszonego na nadgarstku (Ambulatory Monitoring, USA) przez 1 tydzień przed rozpoczęciem leczenia i przez 2 tygodnie po rozpoczęciu leczenia (3 tygodnie). Ocena ta zostanie powtórzona przed, w trakcie i po 4. kursie leczenia oraz przed, w trakcie i po 7. kursie leczenia. Udział ośrodków w tym badaniu pozostanie nieobowiązkowy.

   Szeregi czasowe będą analizowane przed, w trakcie i po kursie chemioterapii, z przebiegami czasowymi następujących parametrów:

   • Współczynnik autokorelacji po 24 godzinach (r24)
   • Indeks dychotomii I<O
   • Funkcja modelu oparta na falkach na linii podstawowej i odchylenie od tej funkcji modelu podczas i po zakończeniu kursu leczenia.
3. Predykcyjne czynniki molekularne:

W guzie pierwotnym i/lub w przerzutach uzyskanych w dowolnym czasie przed włączeniem oraz w wyciętych przerzutach i wątrobie nienowotworowej:

• Immunohistochemia EGFR i ekspresja genów lub amplifikacja i polimorfizm.
• Mutacje K-ras.
• Polimorfizm genów zegarowych lub ekspresja mRNA lub białka.
• Polimorfizm genów lub ekspresja głównych farmakologicznych uwarunkowań skuteczności irynotekanu, 5-FU i oksaliplatyny.
• Infiltracja podzbiorów komórek zapalnych i odpornościowych. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem leczenia zostanie również pobrana biopsja przerzutów do wątroby w celu udokumentowania tych translacyjnych punktów końcowych.

W surowicy, po włączeniu i po 3 kursach:

· Oznaczanie w surowicy stężeń TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, amfireguliny i epireguliny.

W komórkach krwi po włączeniu:

· Polimorfizmy konstytutywne dla ADCC (FCII i FCIII), zegara okołodobowego i EGFR.

METODY STATYSTYCZNE I WIELKOŚĆ PRÓBY:

Głównym punktem końcowym będzie częstość makroskopowo całkowitych resekcji przerzutów do wątroby (R0+R1). Przedziały ufności (CI) dla wskaźnika odpowiedzi będą oparte na dokładnym rozkładzie dwumianowym.

W przypadku drugorzędowych punktów końcowych, częstości całkowitych odpowiedzi histologicznych, częstości resekcji R0, częstości resekcji R1, częstości nawrotów, częstości obiektywnych odpowiedzi, wyniki zostaną oszacowane z CI na podstawie dokładnego rozkładu dwumianowego. Całkowity czas przeżycia (OS) i czas przeżycia bez progresji choroby (PFS) zostaną przeanalizowane za pomocą krzywej Kaplana-Meiera. Analiza wieloczynnikowa zostanie przeprowadzona przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Analiza ta obejmie następujące czynniki: ośrodek, stan sprawności, płeć, charakterystyka choroby wątroby, liczba leukocytów i fosfatazy zasadowe po włączeniu i harmonogram leczenia. Częstość nawrotów (RI) jest zdefiniowana jako prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotu przed czasem t. Śmierć bez doświadczenia nawrotu jest wydarzeniem konkurencyjnym. Metodą analizy będzie zatem oszacowanie krzywej skumulowanej częstości występowania w warunkach konkurencyjnego ryzyka. Analiza wielowymiarowa zostanie przeprowadzona za pomocą modelu Fine & Gray. Wszyscy pacjenci, u których uzyskano całkowitą remisję, zostaną poddani analizie.

Celem jest zwiększenie odsetka resekcji całkowitych (R0+R1) o 15%, czyli z 15% (p0=0,15) do 30% (p1=0,30). Zgodnie z dokładnie jednoetapową metodą projektowania fazy II, próba zaakceptowania, że ​​p1 ma być preferowane w stosunku do p0 (z a=5% i b=20%) wymaga 48 pacjentów, których odpowiedź można ocenić. Aby uzyskać 48 pacjentów, których można ocenić pod kątem odpowiedzi, do badania zostanie włączonych 60 pacjentów.

Głównym dodatkowym efektem spodziewanym po tej połączonej metodzie leczenia jest wzrost całkowitych odpowiedzi histologicznych, drugorzędowy punkt końcowy w tym badaniu, z 5% (z chemioterapią ogólnoustrojową) do 20% z kombinacją cetuksymabu i 3-lekowej HAI. Ta poprawa powinna dodatkowo zmniejszyć ryzyko nawrotu w wątrobie lub poza wątrobą o 15%, tj. z 80% do 65%.

W związku z tym łączna liczba pacjentów wyniesie 60 pacjentów, w tym 48 dających się ocenić i 12 oszacowanych jako niepodlegających ocenie z przyczyn technicznych (tj. dysfunkcja cewnika HAI w ciągu pierwszych 2 miesięcy).