Optimální kontrola jaterních metastáz z kolorektálního karcinomu pomocí cetuximabu a infuze chemoterapie jaterní arterie (OPTILIV)

Primární cíl: výskyt kompletních makroskopických resekcí jaterních metastáz (R0+R1).

Sekundární koncové body:

• míra kompletních histologických odpovědí,
• jednotlivé počty resekcí R0 a R1,
• četnost a místo (místa) relapsu u resekovaných pacientů v průběhu 3 let, které následuje po hepatektomii,,
• křivka přežití bez relapsu a medián u resekovaných pacientů,
• přežití bez progrese a celkové přežití u pacientů léčených alespoň 4 úplnými cykly léčby HAI a u všech pacientů (záměr léčby),
• objektivní míra odezvy,
• míra nežádoucích účinků,
• intenzity dávek během 3, 6 a 9 cyklů,
• peroperační a pooperační komplikace spojené s operací jater.

Studie také zahrnuje farmakokinetickou analýzu, translační výzkum a sledování odpočinku/aktivity.

Otevřená, značená, evropská, nerandomizovaná, multicentrická studie fáze II s intravenózním cetuximabem (ERBITUX®) a infuzí tříléčivé chemoterapie do jaterní tepny (irinotekan, 5-fluorouracil a oxaliplatina) za použití konvenčního nebo chronomodulovaného podávání (podle zkušeností instituce) u pacientů s jaterními metastázami z kolorektálního karcinomu.

Pacienti podstupují částečnou hepatektomii po 6 ± 3 cyklech terapie, kdykoli je to možné. Minimálně 3 a maximálně 9 cyklů před operací jater závisí na výsledcích iterativních onkochirurgických vyšetření. Po operaci bude podáváno minimálně 6 až 9 dalších léčebných cyklů v závislosti na výsledcích operace jater, patologické zprávě a stavu pacienta. Celkově pacienti dostanou 9 až 18 cyklů protokolární terapie.

Interval mezi posledním cyklem chemoterapie cetuximab-HAI a operací bude 2 až 4 týdny. Pooperační léčba bude zahájena 2 až 4 týdny po operaci jater.

PŘEKLADOVÝ VÝZKUM:

1. Farmakokinetika:

   U podskupiny 16 pacientů (8 s konvenčním podáváním a 8 s chronoterapeutickým podáváním) bude po prvním cyklu hodnocena plazmatická farmakokinetika irinotekanu, 5-FU a oxaliplatiny a hlavních metabolitů.

2. Monitorování odpočinkové aktivity:

   Klidová aktivita bude monitorována pomocí aktigrafu nošeného na zápěstí (Ambulatory Monitoring, USA) po dobu 1 týdne před zahájením léčby a během 2 týdnů po zahájení léčby (3 týdny). Toto hodnocení bude opakováno před, během a po 4. léčebné kúře a před během a po 7. léčebné kúře. Účast center na tomto šetření bude dobrovolná.

   Časové řady budou analyzovány před, během a po chemoterapii s časovými průběhy následujících parametrů:

   • Autokorelační koeficient za 24 h (r24)
   • Dichotomický index I<O
   • Funkce modelu založeného na vlnách ve výchozím stavu a odchylka od této funkce modelu během a po aplikaci léčebného cyklu.
3. Prediktivní molekulární faktory:

U primárního nádoru a/nebo u metastáz získaných kdykoli před zařazením a u resekovaných metastáz a nenádorových jater:

• Imunohistochemie EGFR a genová exprese nebo amplifikace a polymorfismus.
• K-ras mutace.
• Polymorfismus hodinových genů nebo exprese mRNA nebo proteinu.
• Genové polymorfismy nebo exprese pro hlavní farmakologické determinanty účinnosti irinotekanu, 5-FU a oxaliplatiny.
• Infiltrace podskupin zánětlivých a imunitních buněk. Kdykoli je to možné, před zahájením léčby bude také provedena biopsie jaterních metastáz pro dokumentaci těchto translačních koncových bodů.

V séru, po zařazení a po 3 cyklech:

· Stanovení sérových hladin TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, amfiregulinu a epiregulinu.

V krevních buňkách po zařazení:

· Konstitutivní polymorfismy pro ADCC (FCII a FCIII), cirkadiánní hodiny a EGFR.

STATISTICKÉ METODY A VELIKOST VZORKU:

Hlavním cílem bude výskyt makroskopicky kompletních resekcí jaterních metastáz (R0+R1). Intervaly spolehlivosti (CI) pro míru odezvy budou založeny na přesném binomickém rozdělení.

Pro sekundární cílové parametry, míru histologických kompletních odpovědí, míru R0 resekcí, míru R1 resekcí, míru relapsů, míru objektivních odpovědí, budou výsledky odhadnuty s CI na základě přesné binomické distribuce. Celková doba přežití (OS) a přežití bez progrese (PFS) budou analyzovány pomocí Kaplan Meierovy křivky. Vícerozměrná analýza bude provedena pomocí Coxova proporcionálního modelu nebezpečí. Tato analýza bude zahrnovat následující faktory: centrum, výkonnostní stav, pohlaví, charakteristiky onemocnění jater, počet leukocytů a alkalické fosfatázy při zařazení a schématu podávání léčby. Incidence relapsu (RI) je definována jako pravděpodobnost, že došlo k relapsu před časem t. Smrt bez recidivy je konkurenční událostí. Metodou analýzy tedy bude odhad křivky kumulativní incidence v prostředí konkurenčního rizika. Vícerozměrná analýza bude provedena pomocí modelu Fine & Gray. Budou analyzováni všichni pacienti, kteří dosáhli kompletní remise.

Cílem je zvýšit míru kompletních resekcí (R0+R1) o 15 %, tj. z 15 % (p0=0,15) na 30 % (p1=0,30). Podle přesné jednostupňové designové metody fáze II vyžaduje studie pro přijetí přednosti p1 před p0 (s a=5 % ab=20 %) 48 pacientů, u kterých lze hodnotit odpověď. Aby bylo možné získat 48 pacientů, u kterých lze hodnotit odpověď, bude do studie zahrnuto 60 pacientů.

Hlavním dodatečným účinkem, který se dále očekává od této kombinované léčebné modality, je zvýšení kompletní histologické odpovědi, sekundární cílový bod v této studii, z 5 % (se systémovou chemoterapií) na 20 % u kombinovaného cetuximabu a HAI se 3 léky. Toto zlepšení by mělo dále snížit riziko relapsu v játrech nebo mimo játra o 15 %, tj. z 80 % na 65 %.

Celkový počet pacientů tedy bude 60 pacientů, z toho 48 hodnotitelných a 12 odhadnutých jako nevyhodnotitelných z technických důvodů (tj. dysfunkce katétru HAI během prvních 2 měsíců).