Controle ideal de metástases hepáticas de câncer colorretal com cetuximabe e infusão de quimioterapia na artéria hepática (OPTILIV)

End-point primário: incidência de ressecções macroscópicas completas de metástases hepáticas (R0+R1).

Pontos finais secundários:

• a taxa de respostas histológicas completas,
• as taxas individuais de ressecções R0 e R1,
• a taxa e o(s) local(is) de recidiva nos pacientes ressecados durante o período de 3 anos que se segue à hepatectomia,,
• a curva de sobrevida livre de recidiva e mediana nos pacientes ressecados,
• a sobrevida livre de progressão e a sobrevida global nos pacientes que receberam pelo menos 4 cursos completos de terapia HAI e em todos os pacientes (intenção de tratar),
• a taxa de resposta objetiva,
• a taxa de eventos adversos,
• as intensidades de dose ao longo de 3, 6 e 9 cursos,
• as complicações per-operatórias e pós-operatórias associadas à cirurgia hepática.

O estudo também inclui uma análise farmacocinética, uma pesquisa translacional e uma investigação de monitoramento de repouso/atividade.

Estudo aberto, rótulo, europeu, não randomizado, multicêntrico, fase II de cetuximabe intravenoso (ERBITUX®) e infusão na artéria hepática de quimioterapia com três drogas (irinotecan, 5-fluorouracil e oxaliplatina) usando entrega convencional ou cronomodulada (de acordo com a experiência da instituição) em pacientes com metástases hepáticas de câncer colorretal.

Os pacientes são submetidos a hepatectomia parcial após 6 ± 3 ciclos de terapia, sempre que possível. O mínimo de 3 e o máximo de 9 ciclos antes da cirurgia hepática dependem dos resultados das avaliações oncocirúrgicas iterativas. Um mínimo de 6 e até 9 cursos adicionais de terapia serão administrados após a cirurgia, dependendo dos resultados da cirurgia hepática, relatório de patologia e estado do paciente. No geral, os pacientes receberão de 9 a 18 cursos de terapia de protocolo.

O intervalo entre o último ciclo de quimioterapia com cetuximab-HAI e a cirurgia será de 2 a 4 semanas. O tratamento pós-operatório será iniciado 2 a 4 semanas após a cirurgia hepática.

PESQUISA TRANSLACIONAL:

1. Farmacocinética:

   Para um subconjunto de 16 pacientes (8 na administração convencional e 8 na administração cronoterapêutica), a farmacocinética plasmática do irinotecano, 5-FU e oxaliplatina e principais metabólitos serão avaliados após o primeiro curso.

2. Monitoramento de atividade de repouso:

   A atividade de repouso será monitorada com um actígrafo usado no pulso (Ambulatory Monitoring, EUA) por 1 semana antes do início do tratamento e durante as 2 semanas após o início do tratamento (3 semanas). Esta avaliação será repetida antes, durante e após o 4º ciclo de tratamento e antes, durante e após o 7º ciclo de tratamento. A participação dos centros nesta investigação será opcional.

   As séries temporais serão analisadas antes, durante e após o curso de quimioterapia, com os cursos de tempo dos seguintes parâmetros:

   • Coeficiente de autocorrelação em 24 h (r24)
   • Índice de dicotomia I<O
   • Função do modelo baseado em wavelet na linha de base e desvio dessa função do modelo durante e após a administração do curso de tratamento.
3. Fatores moleculares preditivos:

Em tumor primário e/ou em metástases obtidas a qualquer momento antes da inclusão e em metástases ressecadas e fígado não tumoral:

• Imuno-histoquímica e expressão gênica do EGFR ou amplificação e polimorfismo.
• Mutações de K-ras.
• Polimorfismo dos genes do relógio ou mRNA ou expressão de proteínas.
• Polimorfismos gênicos ou expressão dos principais determinantes farmacológicos da eficácia do irinotecano, 5-FU e oxaliplatina.
• Infiltração de subconjuntos de células inflamatórias e imunes. Sempre que possível, uma biópsia de uma metástase hepática também será obtida antes do início do tratamento para documentar esses pontos finais translacionais.

No soro, após a inclusão e após 3 cursos:

· Determinação dos níveis séricos de TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, anfirregulina e epirregulina.

Nas células sanguíneas após a inclusão:

· Polimorfismos constitutivos para ADCC (FCII e FCIII), relógio circadiano e EGFR.

MÉTODOS ESTATÍSTICOS E TAMANHO DA AMOSTRA:

O desfecho principal será a incidência de ressecções macroscopicamente completas de metástases hepáticas (R0+R1). Os intervalos de confiança (CI) para a taxa de resposta serão baseados na distribuição binomial exata.

Para os endpoints secundários, taxa de respostas histológicas completas, taxa de ressecções R0, taxa de ressecções R1, taxa de recidivas, taxa de respostas objetivas, os resultados serão estimados com IC com base na distribuição binomial exata. O tempo de sobrevida global (OS) e a sobrevida livre de progressão (PFS) serão analisados ​​pela curva de Kaplan Meier. A análise multivariada será realizada utilizando o modelo de risco proporcional de Cox. Esta análise incluirá os seguintes fatores: centro, status de desempenho, gênero, características da doença hepática, contagem de leucócitos e fosfatases alcalinas na inclusão e cronograma de administração do tratamento. A incidência de recaída (IR) é definida como a probabilidade de ter tido uma recaída antes do tempo t. A morte sem experimentar uma recaída é um evento competitivo. O método de análise será, portanto, a estimativa da curva de incidência cumulativa em um cenário de risco competitivo. A análise multivariada será realizada pelo modelo Fine & Gray. Todos os pacientes que atingirem a remissão completa serão analisados.

O objetivo é aumentar a taxa de ressecções completas (R0+R1) em 15%, ou seja, de 15% (p0=0,15) para 30% (p1=0,30). De acordo com o método exato de design de fase II de estágio único, o teste para aceitar que p1 deve ser preferido a p0 (com a=5% eb=20%) requer 48 pacientes avaliáveis ​​para resposta. Para obter 48 pacientes avaliáveis ​​para resposta, 60 pacientes serão incluídos no estudo.

Um grande efeito adicional esperado desta modalidade de tratamento combinado é o aumento de respostas histológicas completas, um desfecho secundário neste estudo, de 5% (com quimioterapia sistêmica) para 20% com cetuximabe combinado e HAI de 3 drogas. Esta melhora deve reduzir ainda mais o risco de recidiva no fígado ou fora do fígado em 15%, ou seja, de 80% para 65%.

Portanto, o número total de pacientes será de 60 pacientes, incluindo 48 avaliáveis ​​e 12 estimados como não avaliáveis ​​por razões técnicas (ou seja, disfunção do cateter HAI nos primeiros 2 meses).