Control Óptimo de Metástasis Hepáticas de Cáncer Colorrectal con Cetuximab e Infusión de Quimioterapia en la Arteria Hepática (OPTILIV)

Punto final primario: incidencia de resecciones macroscópicas completas de metástasis hepáticas (R0+R1).

Puntos finales secundarios:

• la tasa de respuestas histológicas completas,
• las tasas individuales de resecciones R0 y R1,
• la tasa y el(los) sitio(s) de recaída en los pacientes resecados a lo largo del período de 3 años que sigue a la hepatectomía,
• la curva de supervivencia libre de recaída y la mediana en los pacientes resecados,
• la supervivencia libre de progresión y global en los pacientes que reciben al menos 4 cursos completos de terapia HAI y en todos los pacientes (intención de tratar),
• la tasa de respuesta objetiva,
• la tasa de eventos adversos,
• las intensidades de dosis en 3, 6 y 9 cursos,
• las complicaciones peroperatorias y postoperatorias asociadas a la cirugía hepática.

El estudio también incluye un análisis farmacocinético, una investigación traslacional y una investigación de monitoreo de actividad/descanso.

Estudio de fase II multicéntrico, europeo, no aleatorizado, abierto, de cetuximab intravenoso (ERBITUX®) e infusión en la arteria hepática de quimioterapia de tres fármacos (irinotecán, 5-fluorouracilo y oxaliplatino) mediante administración convencional o cronomodulada (según la experiencia de la institución) en pacientes con metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.

Los pacientes se someten a una hepatectomía parcial después de 6 ± 3 cursos de terapia siempre que sea posible. El mínimo de 3 y el máximo de 9 ciclos antes de la cirugía hepática dependen de los resultados de las evaluaciones oncoquirúrgicas iterativas. Se administrarán un mínimo de 6 y hasta 9 cursos adicionales de terapia después de la cirugía, según los resultados de la cirugía hepática, el informe patológico y el estado del paciente. En general, los pacientes recibirán de 9 a 18 cursos de terapia de protocolo.

El intervalo entre el último ciclo de quimioterapia con cetuximab-HAI y la cirugía será de 2 a 4 semanas. El tratamiento postoperatorio se iniciará de 2 a 4 semanas después de la cirugía hepática.

INVESTIGACIÓN TRASLACIONAL:

1. Farmacocinética:

   Para un subgrupo de 16 pacientes (8 con administración convencional y 8 con administración cronoterapéutica), se evaluará la farmacocinética plasmática de irinotecán, 5-FU y oxaliplatino y los principales metabolitos después del primer curso.

2. Seguimiento de descanso-actividad:

   La actividad de reposo se controlará con un actígrafo de muñeca (Ambulatory Monitoring, EE. UU.) durante 1 semana antes del inicio del tratamiento y durante las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento (3 semanas). Esta evaluación se repetirá antes, durante y después del 4º curso de tratamiento y antes, durante y después del 7º curso de tratamiento. La participación de los centros en esta investigación se dejará como opcional.

   Se analizarán series de tiempo antes, durante y después del curso de quimioterapia, con los cursos de tiempo de los siguientes parámetros:

   • Coeficiente de autocorrelación a las 24 h (r24)
   • Índice de dicotomía I<O
   • Función del modelo basado en ondículas al inicio del estudio y desviación de esta función del modelo durante y después de la administración del curso de tratamiento.
3. Factores moleculares predictivos:

En tumor primario y/o en metástasis obtenidas en cualquier momento antes de la inclusión y en metástasis resecadas e hígado no tumoral:

• Inmunohistoquímica de EGFR y expresión o amplificación génica y polimorfismo.
• Mutaciones K-ras.
• Polimorfismo de genes reloj o expresión de mRNA o proteína.
• Polimorfismos génicos o expresión de los principales determinantes farmacológicos de la eficacia de irinotecán, 5-FU y oxaliplatino.
• Infiltración de subconjuntos de células inflamatorias e inmunitarias. Siempre que sea posible, también se obtendrá una biopsia de una metástasis hepática antes del inicio del tratamiento para documentar estos criterios de valoración traslacionales.

En suero, tras la inclusión y después de 3 ciclos:

· Determinación de los niveles séricos de TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, anfiregulina y epirregulina.

En las células sanguíneas tras la inclusión:

· Polimorfismos constitutivos de ADCC (FCII y FCIII), reloj circadiano y EGFR.

MÉTODOS ESTADÍSTICOS Y TAMAÑO DE LA MUESTRA:

La variable principal será la incidencia de resecciones macroscópicamente completas de metástasis hepáticas (R0+R1). Los intervalos de confianza (IC) para la tasa de respuesta se basarán en la distribución binomial exacta.

Para los criterios de valoración secundarios, tasa de respuestas histológicas completas, tasa de resecciones R0, tasa de resecciones R1, tasa de recaídas, tasa de respuestas objetivas, los resultados se estimarán con IC en función de la distribución binomial exacta. El tiempo de supervivencia general (OS) y la supervivencia libre de progresión (PFS) se analizarán mediante la curva de Kaplan Meier. El análisis multivariante se realizará utilizando el modelo de riesgos proporcionales de Cox. Este análisis incluirá los siguientes factores: centro, estado funcional, género, características de la enfermedad hepática, recuento de leucocitos y fosfatasas alcalinas al momento de la inclusión y calendario de administración del tratamiento. La incidencia de recaída (IR) se define como la probabilidad de haber tenido una recaída antes del tiempo t. La muerte sin experimentar una recaída es un evento competitivo. El método de análisis será por tanto la estimación de la curva de Incidencia Acumulativa en un entorno de riesgo competitivo. El análisis multivariante se realizará mediante el modelo Fine & Gray. Se analizarán todos los pacientes que alcancen la remisión completa.

El objetivo es aumentar la tasa de resecciones completas (R0+R1) en un 15 %, es decir, del 15 % (p0=0,15) al 30 % (p1=0,30). De acuerdo con el método exacto de diseño de fase II de etapa única, el ensayo para aceptar que se prefiere p1 a p0 (con a = 5 % yb = 20 %) requiere 48 pacientes evaluables para la respuesta. Para obtener 48 pacientes evaluables para la respuesta, se incluirán 60 pacientes en el ensayo.

Un efecto adicional importante que se espera de esta modalidad de tratamiento combinado es el aumento de las respuestas histológicas completas, un criterio de valoración secundario en este ensayo, del 5 % (con quimioterapia sistémica) al 20 % con cetuximab combinado y HAI de 3 fármacos. Esta mejora debería reducir aún más el riesgo de recaída en el hígado o fuera del hígado en un 15 %, es decir, del 80 % al 65 %.

Por lo tanto, el número total de pacientes será de 60 pacientes, incluidos 48 evaluables y 12 estimados como no evaluables por razones técnicas (es decir, disfunción del catéter HAI en los primeros 2 meses).