Оптимальный контроль метастазов колоректального рака в печень с помощью цетуксимаба и инфузии химиотерапии в печеночную артерию (OPTILIV)

Первичная конечная точка: частота полных макроскопических резекций метастазов в печени (R0+R1).

Вторичные конечные точки:

• скорость полных гистологических ответов,
• индивидуальные показатели R0 и R1 резекций,
• частота и место (я) рецидива у резецированных пациентов в течение 3-летнего периода после гепатэктомии,
• кривая безрецидивной выживаемости и медиана у резецированных больных,
• безрецидивная и общая выживаемость у пациентов, прошедших не менее 4 полных курсов терапии ИСМП, и у всех пациентов (намеренных лечить),
• объективная скорость ответа,
• частота нежелательных явлений,
• интенсивность дозы за 3, 6 и 9 курсов,
• Пероперационные и послеоперационные осложнения, связанные с операциями на печени.

Исследование также включает фармакокинетический анализ, трансляционное исследование и исследование с мониторингом состояния покоя/активности.

Открытое европейское нерандомизированное многоцентровое исследование II фазы внутривенного введения цетуксимаба (ЭРБИТУКС®) и инфузии трех препаратов химиотерапии (иринотекан, 5-фторурацил и оксалиплатин) в печеночную артерию с использованием традиционной или хрономодулированной доставки (согласно опыту учреждения) у пациентов с метастазами в печень колоректального рака.

Больным по возможности проводят частичную гепатэктомию после 6 ± 3 курсов терапии. Минимум 3 и максимум 9 курсов перед операцией на печени зависят от результатов повторных онкохирургических оценок. После операции будет проведено от 6 до 9 дополнительных курсов терапии, в зависимости от результатов операции на печени, патологоанатомического заключения и состояния пациента. Всего пациенты получат от 9 до 18 курсов протокольной терапии.

Интервал между последним курсом химиотерапии цетуксимаб-ВАИ и операцией составит от 2 до 4 недель. Послеоперационное лечение будет начато через 2-4 недели после операции на печени.

ТРАНСЛЯЦИОННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Фармакокинетика:

   Для подгруппы из 16 пациентов (8 при обычном введении и 8 при хронотерапевтическом введении) плазменная фармакокинетика иринотекана, 5-ФУ и оксалиплатина и основных метаболитов будет оцениваться после первого курса.

2. Мониторинг отдыха-активности:

   Активность в покое будет контролироваться с помощью наручного актиграфа (Ambulary Monitoring, USA) в течение 1 недели до начала лечения и в течение 2 недель после начала лечения (3 недели). Эта оценка будет повторяться до, во время и после 4-го курса лечения, а также до во время и после 7-го курса лечения. Участие центров в этом расследовании останется необязательным.

   Будут проанализированы временные ряды до, во время и после курса химиотерапии с временными ходами следующих параметров:

   • Коэффициент автокорреляции через 24 часа (r24)
   • Индекс дихотомии I<O
   • Функция модели на основе вейвлета на исходном уровне и отклонение от этой функции модели во время и после проведения курса лечения.
3. Прогностические молекулярные факторы:

В первичной опухоли и/или в метастазах, полученных в любое время до включения, а также в резецированных метастазах и неопухолевой печени:

• Иммуногистохимия EGFR и экспрессия генов или амплификация и полиморфизм.
• Мутации K-ras.
• Полиморфизм часовых генов или экспрессия мРНК или белка.
• Генные полиморфизмы или экспрессия основных фармакологических детерминант эффективности иринотекана, 5-ФУ и оксалиплатина.
• Инфильтрация субпопуляциями воспалительных и иммунных клеток. По возможности перед началом лечения также будет получена биопсия метастазов в печени для документирования этих трансляционных конечных точек.

В сыворотке при включении и после 3 курсов:

· Определение сывороточных уровней TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, амфирегулина и эпирегулина.

В клетках крови при включении:

· Конститутивные полиморфизмы ADCC (FCII и FCIII), циркадных часов и EGFR.

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ И ОБЪЕМ ВЫБОРКИ:

Основной конечной точкой будет частота макроскопически полных резекций метастазов в печень (R0+R1). Доверительные интервалы (ДИ) для частоты ответов будут основаны на точном биномиальном распределении.

Для вторичных конечных точек, частоты полных гистологических ответов, частоты резекций R0, частоты резекций R1, частоты рецидивов, частоты объективных ответов результаты будут оцениваться с помощью ДИ на основе точного биномиального распределения. Общее время выживания (OS) и выживаемость без прогрессирования (PFS) будут проанализированы с помощью кривой Каплана-Мейера. Многомерный анализ будет проводиться с использованием модели пропорциональных рисков Кокса. Этот анализ будет включать следующие факторы: центр, общий статус, пол, характеристики заболевания печени, количество лейкоцитов и щелочной фосфатазы при включении и графике проведения лечения. Частота рецидивов (RI) определяется как вероятность рецидива до времени t. Смерть без рецидива — конкурирующее событие. Таким образом, методом анализа будет оценка кривой кумулятивной заболеваемости в условиях конкурирующего риска. Многофакторный анализ будет выполняться по модели Fine & Gray. Все пациенты, достигшие полной ремиссии, будут проанализированы.

Цель состоит в том, чтобы увеличить частоту полных резекций (R0+R1) на 15%, т.е. с 15% (p0=0,15) до 30% (p1=0,30). В соответствии с точным одноэтапным методом проектирования фазы II, испытание для признания того, что р1 предпочтительнее р0 (с а=5% и b=20%), требует 48 пациентов, поддающихся оценке ответа. Чтобы получить 48 пациентов, способных оценить ответ, в исследование будет включено 60 пациентов.

Основным дополнительным эффектом, ожидаемым в дальнейшем от этого комбинированного метода лечения, является увеличение полных гистологических ответов, вторичная конечная точка в этом исследовании, с 5% (при системной химиотерапии) до 20% при комбинации цетуксимаба и 3-препаратов ИСМП. Это улучшение должно дополнительно снизить риск рецидива в печени или вне печени на 15 %, то есть с 80 % до 65 %.

Таким образом, общее количество пациентов составит 60 пациентов, в том числе 48 подлежащих оценке и 12 оцениваемых как не подлежащих оценке по техническим причинам (т. дисфункции катетера ГАИ в течение первых 2 мес).