Optimal kontrol af levermetastaser fra kolorektal cancer med Cetuximab og leverarterieinfusion af kemoterapi (OPTILIV)

Primært endepunkt: forekomst af komplette makroskopiske resektioner af levermetastaser (R0+R1).

Sekundære slutpunkter:

• hastigheden af ​​histologiske komplette svar,
• de individuelle rater af R0 og R1 resektioner,
• frekvensen og stedet(er) for tilbagefald hos de resekerede patienter i løbet af det 3-årige tidsrum, der følger efter hepatektomi,,
• den tilbagefaldsfrie overlevelseskurve og median hos de resekerede patienter,
• den progressionsfrie og den samlede overlevelse hos de patienter, der modtager mindst 4 fulde forløb med HAI-behandling, og hos alle patienterne (hensigtsmæssig at behandle),
• den objektive svarprocent,
• frekvensen af ​​bivirkninger,
• dosisintensiteterne over 3, 6 og 9 kurser,
• de per-operative og postoperative komplikationer forbundet med leverkirurgi.

Undersøgelsen omfatter også en farmakokinetisk analyse, en translationel forskning og en undersøgelse af hvile/aktivitetsmonitorering.

Åbent, mærket, europæisk, ikke-randomiseret, multicenter, fase II-studie af intravenøs cetuximab (ERBITUX®) og hepatisk arterieinfusion af kemoterapi med tre lægemidler (irinotecan, 5-fluorouracil og oxaliplatin) ved brug af konventionel eller kronomoduleret levering (ifølge institutionens erfaring) hos patienter med levermetastaser fra tyktarmskræft.

Patienter gennemgår partiel hepatektomi efter 6 ± 3 behandlingsforløb, når det er muligt. Minimum 3 og maksimum 9 kurser før leverkirurgi afhænger af resultater fra iterative onko-kirurgiske evalueringer. Minimum 6 og op til 9 yderligere behandlingsforløb vil blive administreret efter operationen, afhængigt af resultaterne af leverkirurgi, patologirapport og patientens status. Samlet set vil patienterne modtage 9 til 18 forløb med protokolterapi.

Intervallet mellem det sidste forløb med cetuximab-HAI kemoterapi og operation vil være 2 til 4 uger. Postoperativ behandling vil blive påbegyndt 2 til 4 uger efter leveroperation.

TRANSLATIONEL FORSKNING:

1. Farmakokinetik:

   For en undergruppe på 16 patienter (8 ved konventionel administration og 8 ved kronoterapeutisk levering), vil plasmafarmakokinetikken for irinotecan, 5-FU og oxaliplatin og hovedmetabolitter blive evalueret efter det første kursus.

2. Overvågning af hvile-aktivitet:

   Hvileaktivitet overvåges med en håndledsbåret actigraf (Ambulatory Monitoring, USA) i 1 uge før behandlingsstart og i 2 uger efter behandlingsstart (3 uger). Denne evaluering vil blive gentaget før, under og efter 4. behandlingsforløb og før under og efter 7. behandlingsforløb. Deltagelse af centrene i denne undersøgelse vil være valgfri.

   Tidsserier vil blive analyseret før, under og efter kemoterapiforløb med tidsforløb af følgende parametre:

   • Autokorrelationskoefficient ved 24 timer (r24)
   • Dikotomiindeks I<O
   • Wavelet-baseret modelfunktion ved baseline og afvigelse fra denne modelfunktion under og efter levering af behandlingsforløb.
3. Forudsigende molekylære faktorer:

I primær tumor og/eller i metastaser opnået på et hvilket som helst tidspunkt før inklusion og i resekerede metastaser og ikke-tumoral lever:

• EGFR immunhistokemi og genekspression eller amplifikation og polymorfi.
• K-ras mutationer.
• Urgener polymorfi eller mRNA eller proteinekspression.
• Genpolymorfismer eller ekspression for de vigtigste farmakologiske determinanter af irinotecan, 5-FU og oxaliplatins effekt.
• Inflammatorisk og immuncelle undergrupper infiltration. Når det er muligt, vil der også blive taget en biopsi af en levermetastase før behandlingsstart for at dokumentere disse translationelle endepunkter.

I serum, ved inklusion og efter 3 kurser:

· Bestemmelse af serumniveauer af TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, amphiregulin og epiregulin.

I blodceller ved inklusion:

· Konstitutive polymorfier for ADCC (FCII og FCIII), cirkadisk ur og EGFR.

STATISTISKE METODER OG PRØVESTØRRELSE:

Hovedendepunktet vil være forekomsten af ​​makroskopisk fuldstændige resektioner af levermetastaser (R0+R1). Konfidensintervallerne (CI) for svarprocenten vil være baseret på den nøjagtige binomiale fordeling.

For de sekundære endepunkter, rate af histologiske fuldstændige responser, rate af R0 resektioner, rate af R1 resektioner, rate af tilbagefald, rate af objektive responser, vil resultaterne blive estimeret med CI baseret på den nøjagtige binomiale fordeling. Samlet overlevelsestid (OS) og progressionsfri overlevelse (PFS) vil blive analyseret ved hjælp af Kaplan Meier-kurven. Multivariat analyse vil blive udført ved hjælp af Cox proportional hazard model. Denne analyse vil omfatte følgende faktorer: center, præstationsstatus, køn, leversygdomskarakteristika, leukocyttal og alkaliske fosfataser ved inklusion og behandlingsplan, Relapse-incidens (RI) er defineret som sandsynligheden for at have haft et tilbagefald før tid t. Døden uden at opleve et tilbagefald er en konkurrerende begivenhed. Analysemetoden vil derfor være estimering af kumulativ incidenskurve i en konkurrerende risikoopstilling. Multivariat analyse vil blive udført af Fine & Grey-modellen. Alle patienter, der opnår fuldstændig remission, vil blive analyseret.

Målet er at øge antallet af komplette resektioner (R0+R1) med 15 %, dvs. fra 15 % (p0=0,15) til 30 % (p1=0,30). I henhold til den nøjagtige enkelt-trins fase II designmetode kræver forsøget for at acceptere, at p1 er at foretrække frem for p0 (med a=5% og b=20%) 48 patienter, der kan vurderes for respons. For at opnå 48 patienter, der kan vurderes for respons, vil 60 patienter blive inkluderet i forsøget.

En væsentlig yderligere effekt, der forventes yderligere fra denne kombinerede behandlingsmodalitet, er stigningen af ​​komplette histologiske responser, et sekundært endepunkt i dette forsøg, fra 5 % (med systemisk kemoterapi) til 20 % med kombineret cetuximab og 3-lægemiddel HAI. Denne forbedring skulle yderligere reducere risikoen for tilbagefald i leveren eller uden for leveren med 15 %, dvs. fra 80 % til 65 %.

Derfor vil det samlede antal patienter være 60 patienter, heraf 48, der kan vurderes, og 12 estimeres som ikke-vurderbare af tekniske årsager (dvs. HAI kateter dysfunktion inden for de første 2 måneder).