Controllo ottimale delle metastasi epatiche da cancro del colon-retto con cetuximab e infusione di chemioterapia nell'arteria epatica (OPTILIV)

Endpoint primario: incidenza di resezioni macroscopiche complete di metastasi epatiche (R0+R1).

Endpoint secondari:

• il tasso di risposte complete istologiche,
• i tassi individuali di resezioni R0 e R1,
• il tasso e il sito (i) di recidiva nei pazienti resecati durante l'arco di 3 anni che segue l'epatectomia,,
• la curva di sopravvivenza libera da recidiva e la mediana nei pazienti resecati,
• la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale nei pazienti che ricevono almeno 4 cicli completi di terapia HAI e in tutti i pazienti (intenzione di trattare),
• il tasso di risposta obiettiva,
• il tasso di eventi avversi,
• le intensità di dose su 3, 6 e 9 corsi,
• le complicanze peroperatorie e postoperatorie associate alla chirurgia epatica.

Lo studio include anche un'analisi farmacocinetica, una ricerca traslazionale e un'indagine di monitoraggio del riposo/attività.

Studio in aperto, etichetta, europeo, non randomizzato, multicentrico, di fase II di cetuximab per via endovenosa (ERBITUX®) e infusione nell'arteria epatica di tre farmaci chemioterapici (irinotecan, 5-fluorouracile e oxaliplatino) mediante somministrazione convenzionale o cronomodulata (secondo l'esperienza dell'istituto) nei pazienti con metastasi epatiche da cancro colorettale.

I pazienti vengono sottoposti a epatectomia parziale dopo 6 ± 3 cicli di terapia quando possibile. Il minimo di 3 e il massimo di 9 cicli prima della chirurgia epatica dipendono dai risultati delle valutazioni iterative onco-chirurgiche. Dopo l'intervento chirurgico verranno somministrati da un minimo di 6 a un massimo di 9 cicli aggiuntivi di terapia, a seconda dei risultati della chirurgia epatica, del referto patologico e dello stato del paziente. Complessivamente, i pazienti riceveranno da 9 a 18 cicli di protocollo terapeutico.

L'intervallo tra l'ultimo ciclo di chemioterapia con cetuximab-HAI e l'intervento chirurgico sarà di 2-4 settimane. Il trattamento postoperatorio verrà avviato da 2 a 4 settimane dopo l'intervento chirurgico al fegato.

RICERCA TRADUZIONALE:

1. Farmacocinetica:

   Per un sottogruppo di 16 pazienti (8 in somministrazione convenzionale e 8 in somministrazione cronoterapeutica), dopo il primo ciclo sarà valutata la farmacocinetica plasmatica di irinotecan, 5-FU e oxaliplatino e dei principali metaboliti.

2. Monitoraggio dell'attività di riposo:

   L'attività a riposo sarà monitorata con un actigrafo indossato dal polso (Monitoraggio ambulatoriale, USA) per 1 settimana prima dell'inizio del trattamento e durante le 2 settimane successive all'inizio del trattamento (3 settimane). Questa valutazione verrà ripetuta prima, durante e dopo il 4° ciclo di trattamento e prima durante e dopo il 7° ciclo di trattamento. La partecipazione dei centri a questa indagine sarà lasciata facoltativa.

   Verranno analizzate le serie temporali prima, durante e dopo il ciclo di chemioterapia, con l'andamento temporale dei seguenti parametri:

   • Coefficiente di autocorrelazione a 24 ore (r24)
   • Indice di dicotomia I<O
   • Funzione del modello basata su Wavelet al basale e deviazione da questa funzione del modello durante e dopo l'erogazione del ciclo di trattamento.
3. Fattori molecolari predittivi:

Nel tumore primitivo e/o nelle metastasi ottenute in qualsiasi momento prima dell'inclusione e nelle metastasi resecate e nel fegato non tumorale:

• Immunoistochimica dell'EGFR ed espressione genica o amplificazione e polimorfismo.
• Mutazioni K-ras.
• Polimorfismo dei geni dell'orologio o espressione di mRNA o proteine.
• Polimorfismi genici o espressione dei principali determinanti farmacologici dell'efficacia di irinotecan, 5-FU e oxaliplatino.
• Infiltrazione di sottoinsiemi di cellule infiammatorie e immunitarie. Quando possibile, sarà ottenuta anche una biopsia di una metastasi epatica prima dell'inizio del trattamento per documentare questi endpoint traslazionali.

Nel siero, al momento dell'inclusione e dopo 3 cicli:

· Determinazione dei livelli sierici di TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, anfiregulina ed epiregulina.

Nelle cellule del sangue al momento dell'inclusione:

· Polimorfismi costitutivi per ADCC (FCII e FCIII), orologio circadiano ed EGFR.

METODI STATISTICI E DIMENSIONE DEL CAMPIONE:

L'endpoint principale sarà l'incidenza di resezioni macroscopicamente complete di metastasi epatiche (R0+R1). Gli intervalli di confidenza (CI) per il tasso di risposta saranno basati sull'esatta distribuzione binomiale.

Per gli endpoint secondari, tasso di risposte istologiche complete, tasso di resezioni R0, tasso di resezioni R1, tasso di recidive, tasso di risposte obiettive, i risultati saranno stimati con CI in base all'esatta distribuzione binomiale. Il tempo di sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) saranno analizzati mediante la curva di Kaplan Meier. L'analisi multivariata sarà eseguita utilizzando il modello di rischio proporzionale di Cox. Questa analisi includerà i seguenti fattori: centro, performance status, sesso, caratteristiche della malattia epatica, conta leucocitaria e fosfatasi alcalina al momento dell'inclusione e programma di somministrazione del trattamento. L'incidenza di recidiva (RI) è definita come la probabilità di aver avuto una ricaduta prima del tempo t. La morte senza sperimentare una ricaduta è un evento competitivo. Il metodo di analisi sarà quindi la stima della curva di incidenza cumulativa in un contesto di rischio competitivo. L'analisi multivariata sarà eseguita mediante il modello Fine & Gray. Verranno analizzati tutti i pazienti che raggiungono la remissione completa.

L'obiettivo è aumentare il tasso di resezioni complete (R0+R1) del 15%, ovvero dal 15% (p0=0,15) al 30% (p1=0,30). Secondo l'esatto metodo di progettazione di fase II a stadio singolo, il processo per accettare che p1 sia da preferire a p0 (con a=5% eb=20%) richiede 48 pazienti valutabili per la risposta. Per ottenere 48 pazienti valutabili per la risposta, 60 pazienti saranno inclusi nello studio.

Un importante effetto aggiuntivo previsto ulteriormente da questa modalità di trattamento combinato è l'aumento delle risposte istologiche complete, un endpoint secondario in questo studio, dal 5% (con chemioterapia sistemica) al 20% con cetuximab combinato e HAI a 3 farmaci. Questo miglioramento dovrebbe ridurre ulteriormente il rischio di recidiva nel fegato o al di fuori del fegato del 15%, cioè dall'80% al 65%.

Pertanto, il numero totale di pazienti sarà di 60 pazienti, di cui 48 valutabili e 12 stimati come non valutabili per motivi tecnici (es. disfunzione del catetere HAI entro i primi 2 mesi).