Optimale controle van levermetastasen van colorectale kanker met cetuximab en leverslagaderinfusie van chemotherapie (OPTILIV)

Primair eindpunt: incidentie van complete macroscopische resecties van levermetastasen (R0+R1).

Secundaire eindpunten:

• de snelheid van histologische volledige reacties,
• de individuele percentages van R0- en R1-resecties,
• de snelheid en plaats(en) van terugval bij de gereseceerde patiënten gedurende de periode van 3 jaar die volgt op hepatectomie,,
• de terugvalvrije overlevingscurve en mediaan bij de gereseceerde patiënten,
• de progressievrije overleving en de algehele overleving bij de patiënten die ten minste 4 volledige HAI-therapiekuren kregen en bij alle patiënten (intent-to-treat),
• het objectieve responspercentage,
• het aantal bijwerkingen,
• de dosisintensiteiten over 3, 6 en 9 kuren,
• de peroperatieve en postoperatieve complicaties die gepaard gaan met leverchirurgie.

De studie omvat ook een farmacokinetische analyse, een translationeel onderzoek en een onderzoek naar rust/activiteit.

Open, label, Europees, niet-gerandomiseerd, multicenter, fase II-onderzoek naar intraveneus cetuximab (ERBITUX®) en infusie in de leverslagader van chemotherapie met drie geneesmiddelen (irinotecan, 5-fluorouracil en oxaliplatine) met behulp van conventionele of chronogemoduleerde toediening (volgens de ervaring van de instelling) bij patiënten met levermetastasen van colorectale kanker.

Patiënten ondergaan waar mogelijk een gedeeltelijke hepatectomie na 6 ± 3 kuren. Het minimum van 3 en het maximum van 9 kuren voorafgaand aan een leveroperatie is afhankelijk van de resultaten van iteratieve onco-chirurgische evaluaties. Na de operatie zullen minimaal 6 en maximaal 9 aanvullende therapiekuren worden toegediend, afhankelijk van de resultaten van de leveroperatie, het pathologierapport en de status van de patiënt. In totaal zullen de patiënten 9 tot 18 kuren protocoltherapie krijgen.

Het interval tussen de laatste kuur cetuximab-HAI-chemotherapie en de operatie is 2 tot 4 weken. De postoperatieve behandeling zal 2 tot 4 weken na de leveroperatie worden gestart.

VERTAALONDERZOEK:

1. Farmacokinetiek:

   Voor een subgroep van 16 patiënten (8 met conventionele toediening en 8 met chronotherapeutische toediening) zullen de plasmafarmacokinetiek van irinotecan, 5-FU en oxaliplatine en de belangrijkste metabolieten na de eerste kuur worden geëvalueerd.

2. Rust-activiteit monitoring:

   De rustactiviteit zal gedurende 1 week voorafgaand aan het begin van de behandeling en gedurende de 2 weken na het begin van de behandeling (3 weken) worden gecontroleerd met een actigraaf die om de pols wordt gedragen (Ambulatory Monitoring, VS). Deze evaluatie wordt herhaald voor, tijdens en na de 4e kuur en voor tijdens en na de 7e kuur. Deelname van de centra aan dit onderzoek wordt facultatief gelaten.

   Tijdreeksen zullen worden geanalyseerd voor, tijdens en na de chemokuur, met het tijdsverloop van de volgende parameters:

   • Autocorrelatiecoëfficiënt na 24 uur (r24)
   • Dichotomie-index I<O
   • Wavelet-gebaseerde modelfunctie bij baseline en afwijking van deze modelfunctie tijdens en na aflevering van de behandelingskuur.
3. Voorspellende moleculaire factoren:

Bij primaire tumor en/of bij metastasen verkregen op enig moment voorafgaand aan inclusie en bij gereseceerde metastasen en niet-tumorale lever:

• EGFR-immunohistochemie en genexpressie of amplificatie en polymorfisme.
• K-ras-mutaties.
• Klokgenen polymorfisme of mRNA of eiwitexpressie.
• Genpolymorfismen of expressie voor de belangrijkste farmacologische determinanten van de werkzaamheid van irinotecan, 5-FU en oxaliplatine.
• Infiltratie van ontstekings- en immuuncelsubsets. Waar mogelijk zal ook een biopsie van een levermetastase worden verkregen vóór aanvang van de behandeling om deze translationele eindpunten te documenteren.

In serum, bij opname en na 3 kuren:

· Bepaling van serumspiegels van TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, amphireguline en epireguline.

In bloedcellen bij opname:

· Constitutieve polymorfismen voor ADCC (FCII en FCIII), circadiane klok en EGFR.

STATISTISCHE METHODEN EN STEEKPROEFGROOTTE:

Het belangrijkste eindpunt is de incidentie van macroscopisch complete resecties van levermetastasen (R0+R1). De betrouwbaarheidsintervallen (BI) voor het responspercentage worden gebaseerd op de exacte binominale verdeling.

Voor de secundaire eindpunten, percentage histologische complete responsen, percentage R0-resecties, percentage R1-resecties, percentage recidieven, percentage objectieve responsen, zullen de resultaten worden geschat met CI op basis van de exacte binominale verdeling. Totale overlevingstijd (OS) en progressievrije overleving (PFS) zullen worden geanalyseerd met de Kaplan Meier-curve. Multivariate analyse zal worden uitgevoerd met behulp van het Cox-model voor proportionele risico's. Deze analyse omvat de volgende factoren: centrum, prestatiestatus, geslacht, kenmerken van de leverziekte, aantal leukocyten en alkalische fosfatasen bij opname en behandelingsafgifteschema. Terugvalincidentie (RI) wordt gedefinieerd als de kans op een terugval vóór tijd t. Doodgaan zonder een terugval te ervaren, is een concurrerende gebeurtenis. De analysemethode zal daarom de schatting zijn van de cumulatieve incidentiecurve in een concurrerende risicosetting. Multivariate analyse zal worden uitgevoerd door het Fine & Gray-model. Alle patiënten die volledige remissie bereiken, zullen worden geanalyseerd.

Het doel is om het percentage complete resecties (R0+R1) met 15% te verhogen, d.w.z. van 15% (p0=0,15) naar 30% (p1=0,30). Volgens de exacte single-stage fase II-ontwerpmethode vereist de proef om te accepteren dat p1 de voorkeur heeft boven p0 (met a=5% en b=20%) 48 patiënten die beoordeeld kunnen worden op respons. Om 48 patiënten te verkrijgen die beoordeeld kunnen worden op respons, zullen 60 patiënten in het onderzoek worden opgenomen.

Een belangrijk bijkomend effect dat verder van deze gecombineerde behandelingsmodaliteit wordt verwacht, is de toename van volledige histologische responsen, een secundair eindpunt in deze studie, van 5% (met systemische chemotherapie) tot 20% met gecombineerde cetuximab en 3-drug HAI. Deze verbetering zou het risico op recidief in de lever of buiten de lever verder moeten verminderen met 15%, d.w.z. van 80% naar 65%.

Het totale aantal patiënten zal dus 60 zijn, waarvan 48 beoordeelbaar en 12 geschat als niet beoordeelbaar om technische redenen (d.w.z. HAI-katheterdisfunctie binnen de eerste 2 maanden).