Cetuximab 및 화학 요법의 간동맥 주입을 통한 대장암 간 전이의 최적 제어 (OPTILIV)
대장암에서 간만 전이된 환자에서 세툭시맙 정맥주사 및 3제 화학요법의 간동맥 주입으로 간 전이의 최적 조절. 유럽 다기관 2상 시험
연구 개요
상세 설명
1차 종점: 간 전이의 육안적 완전 절제의 발생률(R0+R1).
보조 끝점:
- 조직학적 완전 반응률,
- R0 및 R1 절제술의 개별 비율,
- 간절제 후 3년 동안 절제된 환자의 재발률 및 부위,
- 절제된 환자의 무재발 생존 곡선 및 중앙값,
- HAI 요법의 전체 과정을 4회 이상 받은 환자 및 모든 환자(치료 의향)에서 무진행 및 전체 생존,
- 객관적인 응답률,
- 부작용 발생률,
- 3, 6 및 9 코스에 걸친 선량 강도,
- 간 수술과 관련된 수술 당 및 수술 후 합병증.
이 연구에는 약동학 분석, 중개 연구 및 휴식/활동 모니터링 조사도 포함됩니다.
기존 또는 시간조절 전달을 사용하는 세툭시맵(ERBITUX®) 및 3제 화학요법(이리노테칸, 5-플루오로우라실 및 옥살리플라틴)의 간동맥 주입에 대한 공개, 라벨, 유럽, 비 무작위, 다기관, II상 연구(기관 경험에 따름) 대장암으로 인한 간 전이 환자에서.
환자는 가능할 때마다 6 ± 3 코스의 치료 후 부분 간 절제술을 받습니다. 간 수술 전 최소 3코스에서 최대 9코스는 반복적인 종양 수술 평가 결과에 따라 다릅니다. 간 수술 결과, 병리 보고서 및 환자의 상태에 따라 수술 후 최소 6개에서 최대 9개의 추가 치료 과정이 시행됩니다. 전반적으로 환자는 프로토콜 요법의 9-18 코스를 받게 됩니다.
cetuximab-HAI 화학 요법의 마지막 과정과 수술 사이의 간격은 2~4주입니다. 수술 후 치료는 간 수술 후 2~4주 후에 시작됩니다.
번역 연구:
약동학:
16명의 환자 중 일부(전통적 투여에 대한 8명 및 만성 치료 전달에 대한 8명)에 대해, 이리노테칸, 5-FU 및 옥살리플라틴 및 주요 대사물의 혈장 약동학이 첫 번째 과정 후에 평가될 것입니다.
휴식 활동 모니터링:
휴식 활동은 치료 시작 전 1주 동안 및 치료 시작 후 2주 동안(3주) 손목에 착용하는 액티그래프(Ambulatory Monitoring, USA)로 모니터링됩니다. 이 평가는 4차 치료 과정 전, 도중 및 후에, 7차 치료 과정 동안 및 후에 반복됩니다. 이 조사에 대한 센터의 참여는 선택 사항으로 남습니다.
다음 매개변수의 시간 경과에 따라 화학 요법 과정 전, 도중 및 후에 시계열을 분석합니다.
- 24시간에서의 자기상관 계수(r24)
- 이분법 지수 I<O
- 기준선에서의 웨이블릿 기반 모델 기능 및 치료 과정 제공 중 및 이후에 이 모델 기능으로부터의 편차.
- 예측 분자 요인:
원발성 종양 및/또는 포함 전 임의의 시간에 얻은 전이 및 절제된 전이 및 비종양 간에서:
- EGFR 면역조직화학 및 유전자 발현 또는 증폭 및 다형성.
- K-ras 돌연변이.
- 시계 유전자 다형성 또는 mRNA 또는 단백질 발현.
- 이리노테칸, 5-FU 및 옥살리플라틴 효능의 주요 약리 결정 인자에 대한 유전자 다형성 또는 발현.
- 염증 및 면역 세포 하위 집합 침윤. 가능할 때마다 간 전이의 생검은 이러한 변환 종료점을 문서화하기 위해 치료 시작 전에 얻어질 것입니다.
혈청 내, 포함 시 및 3회 과정 후:
· TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, amphiregulin 및 epiregulin의 혈청 수준 결정.
포함 시 혈액 세포에서:
· ADCC(FCII 및 FCIII), 생체 시계 및 EGFR에 대한 구성 다형성.
통계적 방법 및 샘플 크기:
주요 종점은 간 전이의 거시적 완전 절제(R0+R1)의 발생률이 될 것입니다. 응답률에 대한 신뢰 구간(CI)은 정확한 이항 분포를 기반으로 합니다.
2차 종점인 조직학적 완전 반응률, R0 절제율, R1 절제율, 재발률, 객관적 반응률의 경우 결과는 정확한 이항 분포를 기반으로 CI로 추정됩니다. 전체 생존 시간(OS) 및 무진행 생존(PFS)을 Kaplan Meier 곡선으로 분석합니다. 다변량 분석은 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 수행됩니다. 이 분석에는 다음과 같은 요소가 포함됩니다: 센터, 수행 상태, 성별, 간 질환 특성, 포함 및 치료 전달 일정에 따른 백혈구 수 및 알칼리성 포스파타제, 재발 발생률(RI)은 시간 t 이전에 재발할 확률로 정의됩니다. 재발을 경험하지 않는 죽음은 경쟁 이벤트입니다. 따라서 분석 방법은 경쟁 위험 환경에서 누적 발생률 곡선을 추정하는 것입니다. 다변량 분석은 Fine & Gray 모델에 의해 수행됩니다. 완전한 관해를 달성한 모든 환자를 분석할 것입니다.
목표는 완전 절제율(R0+R1)을 15%, 즉 15%(p0=0.15)에서 30%(p1=0.30)로 높이는 것입니다. 정확한 단일 단계 2상 설계 방법에 따르면, p1이 p0(a=5% 및 b=20%)보다 선호된다는 것을 수용하기 위한 시험에는 반응을 평가할 수 있는 48명의 환자가 필요합니다. 반응을 평가할 수 있는 48명의 환자를 확보하기 위해 60명의 환자가 시험에 포함될 것입니다.
이 복합 치료 양식에서 추가로 기대되는 주요 추가 효과는 이 임상시험의 2차 종점인 완전한 조직학적 반응이 5%(전신 화학요법 사용)에서 20%로 증가하는 것입니다. 이러한 개선은 간 또는 간 외부에서 재발 위험을 15%, 즉 80%에서 65%로 추가로 줄여야 합니다.
따라서 총 환자 수는 평가 가능한 48명과 기술적인 이유로 평가할 수 없는 것으로 추정되는 12명(예: 처음 2개월 이내에 HAI 카테터 기능 장애).
연구 유형
등록 (예상)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Liège, 벨기에, 4000
- Clinique Saint-Joseph
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Chieti, 이탈리아, 66100
- Università G. D'Annunzio
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Pordenone, 이탈리아, 33170
- Azienda Ospedaliera S.Maria Degli Angeli
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Roma, 이탈리아, 00144
- Istituto Regina Elena
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Amadora, 포르투갈, 27000
- Hospital Fernando Fonesca
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Bordeaux, 프랑스, 33000
- CHU de Bordeaux, Hôpital Saint-André
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Boulogne-Billancourt, 프랑스, 92100
- Hôpital Ambroise Paré
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Clermont-Ferrand, 프랑스, 63011
- Centre Jean Perrin
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Lille, 프랑스, 59037
- CHRU de Lille, Hôpital Claude Huriez
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Paris, 프랑스, 75015
- Hôpital Europeén Georges Pompidou
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Paris, 프랑스, 75014
- Hôpital Cochin
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Toulouse, 프랑스, 31059
- CHU Toulouse
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Villejuif, 프랑스, 94800
- Institut Gustave Roussy
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Villejuif, 프랑스, 94800
- Chronotherapy Unit, Medical Oncology Department, Paul Brousse Hospital
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 간 전이의 증거가 있는 결장 및/또는 직장의 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 암종(마지막 조직학적 진단에서 등록까지의 시간 간격이 3년을 초과하는 경우 전이성 질환의 새로운 확인이 필요함).
- 야생형(WT) KRAS 종양 상태의 환자
간 전이가 외과 의사 회의에서 치료 의도로 절제 불가능하다고 간주되는 환자. 특히 다음 기준 중 하나 이상이 있는 환자는 단독 수술 또는 수술과 고주파 절제로 간 전이의 완전한 국소 치료를 방해합니다. 그 이유는 다음과 같습니다.
- 절제 후 추정 잔존 간 30% 미만
- 간 주요 혈관과 접촉하는 질병
- 지난 90일 이하 동안 이미징 문서에 기록된 진행성 질병 또는 암 배아 항원(CEA) 또는 CA19.9의 혈청 수준이 두 배로 증가한 경우
- 10mm 이하의 절제 가능한 간외 결절이 최대 3개 있는 환자
- 결장직장암에 대한 이전 화학요법 1개, 2개 또는 3개 라인.
- 서면 동의서.
- 연령 >=18세.
- 환자는 프로토콜을 준수할 수 있어야 합니다.
- 기대 수명은 최소 3개월입니다.
- 적어도 하나의 측정 가능한 전이성 간 병변(RECIST 기준에 따름).
- 세계보건기구 성과 상태 0 또는 1.
- 적절한 혈액학적 기능: 절대 호중구 수(ANC) >=1.0 x 10^9/L; 혈소판 >=75 x 10^9/L, 헤모글로빈(Hb) >=8.5g/dL.
- 항응고제 요법이 없는 상태에서 연구 치료 시작 전 7일 이내에 국제 정상화 비율(INR) <=1.5 및 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) <=1.5 x 정상 상한치(ULN).
- 간 기능: 혈청 빌리루빈 <=1.5 x ULN; 알칼리성 포스파타제 및 트랜스아미나제 <5 x ULN(간 전이).
- 혈청 크레아티닌 <= 1.5 x ULN.
- 가임 여성 및 가임기 남성(여성의 경우 마지막 월경 후 2년 미만)은 효과적인 피임 수단(경구 피임약, 자궁 내 피임 장치, 살정제 젤리와 함께 차단 피임법 또는 외과적 불임)을 사용해야 합니다.
제외 기준:
- 원발성 종양 또는 전이가 K-Ras(코돈 12 및/또는 13)의 돌연변이를 나타내는 환자.
- 절제 불가능한 간 외 질환.
- 3개 이상의 절제 가능한 간외 결절.
- 추가 간 결절의 크기 > 1cm
- 3가지 약물의 이전 HAI.
- 전이성 질환에 대한 이전 2회 이상의 수술 시도
- 전이성 질환에 대한 사전 방사선 요법
- 사용된 모든 약물에 대해 알려진 문서화된 불내성 또는 과민증.
- 감각 신경병증 등급 3(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events -NCI-CTCAE, Version 3.0).
- 결장직장암 이외의 악성 종양의 과거 또는 현재 병력(치료 시작 전 지난 2년 이내)(근치적으로 치료된 피부의 기저 및 편평 세포 암종 또는 자궁경부의 상피내 암종이 있는 환자가 자격이 있음).
- 심각하고 치유되지 않는 상처, 궤양 또는 골절.
- 다른 질병의 증거, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견 또는 환자를 치료 관련 합병증의 고위험에 처하게 하는 질병이나 상태에 대한 합당한 의심을 주는 실험실 소견.
- 임신 또는 수유
- 가임 여성(마지막 월경 후 2년 미만)과 효과적인 피임 수단을 사용하지 않으려는 가임기 남성.
세툭시맙 또는 기타 항-EGFR 제제의 사전 전신 투여는 배제 기준이 아닙니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 시간조절 HAI 화학요법
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세툭시맙은 2시간 30분(150분)에 걸쳐 500mg/m²의 용량으로 2주마다 투여됩니다.
다른 이름들:
2일째 이리노테칸(180 mg/m²)을 6시간 주입으로 2:00에 시작하여 5:00에 피크 옥살리플라틴(85 mg/m²)을 2일째부터 3일 동안 매일 분할 투여합니다. 일일 정현파 주입 기간은 10:15부터 21:45까지 지속되며 최대 전달 속도는 16:00입니다. 5-플루오로우라실(2800mg/m²)을 3일 동안 매일 분할 투여하고 옥살리플라틴 주입과 번갈아 가며 2일째부터 시작합니다. 치료는 2주마다 반복됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 기존의 HAI 화학 요법
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세툭시맙은 2시간 30분(150분)에 걸쳐 500mg/m²의 용량으로 2주마다 투여됩니다.
다른 이름들:
1일째 이리노테칸(180mg/m²)을 1시간 주입한 다음 옥살리플라틴(85mg/m²)을 1일째 2시간 동안 주입한 다음 5-플루오로우라실(2800mg/m²)을 옥살리플라틴 전달 완료 후 2일째부터 시작하여 48시간 동안 주입합니다. 치료는 2주마다 반복됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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화학요법 후 절제 불가능한 간 전이의 완전 거시적 절제(R0+R1) 발생률.
기간: 최대 18주까지 6주마다 평가
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최대 18주까지 6주마다 평가
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
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간절제 후 3년 동안 절제된 환자의 재발률 및 부위
기간: 2개월마다 최대 3년
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2개월마다 최대 3년
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절제된 환자의 무재발 생존
기간: 2개월마다 최대 3년
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2개월마다 최대 3년
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HAI 요법의 전체 과정을 4회 이상 받은 환자 및 모든 환자(치료 의향)에서 무진행 및 전체 생존
기간: 2개월마다 최대 3년
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2개월마다 최대 3년
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객관적인 응답률
기간: 최대 18주까지 6주마다
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최대 18주까지 6주마다
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부작용 발생률
기간: 치료 종료 후 30일까지 지속
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치료 종료 후 30일까지 지속
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간 수술과 관련된 수술 당 및 수술 후 합병증
기간: 수술 후 3개월까지 지속
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수술 후 3개월까지 지속
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Francis A. Lévi, M.D., Ph.D., Paul Brousse Hospital, Villejuif, France
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Bouchahda M, Boige V, Smith D, Karaboue A, Ducreux M, Hebbar M, Lepere C, Focan C, Guimbaud R, Innominato P, Awad S, Carvalho C, Tumolo S, Truant S, De Baere T, Castaing D, Rougier P, Morere JF, Taieb J, Adam R, Levi F; ARTBC International. Early tumour response as a survival predictor in previously- treated patients receiving triplet hepatic artery infusion and intravenous cetuximab for unresectable liver metastases from wild-type KRAS colorectal cancer. Eur J Cancer. 2016 Nov;68:163-172. doi: 10.1016/j.ejca.2016.09.011. Epub 2016 Oct 18.
- Levi FA, Boige V, Hebbar M, Smith D, Lepere C, Focan C, Karaboue A, Guimbaud R, Carvalho C, Tumolo S, Innominato P, Ajavon Y, Truant S, Castaing D, De Baere T, Kunstlinger F, Bouchahda M, Afshar M, Rougier P, Adam R, Ducreux M; Association Internationale pour Recherche sur Temps Biologique et Chronotherapie (ARTBC International). Conversion to resection of liver metastases from colorectal cancer with hepatic artery infusion of combined chemotherapy and systemic cetuximab in multicenter trial OPTILIV. Ann Oncol. 2016 Feb;27(2):267-74. doi: 10.1093/annonc/mdv548. Epub 2015 Nov 16.
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기타 연구 ID 번호
- OPTILIV07
- EUDRACT number: 2007-004632-24
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