Kolorektaalisyövän maksametastaasien optimaalinen hallinta setuksimabilla ja kemoterapian maksavaltimoinfuusiolla (OPTILIV)

Ensisijainen päätepiste: maksametastaasien täydellisten makroskooppisten resektioiden esiintyvyys (R0+R1).

Toissijaiset päätepisteet:

• histologisten täydellisten vasteiden määrä,
• yksittäiset R0- ja R1-leikkausten määrät,
• uusiutumisen määrä ja paikat resektoiduilla potilailla hepatektomian jälkeisen kolmen vuoden ajan,
• relapsivapaa eloonjäämiskäyrä ja mediaani resektoiduilla potilailla,
• etenemisvapaa ja kokonaiseloonjääminen potilailla, jotka saavat vähintään 4 täyttä HAI-hoitojaksoa, ja kaikilla potilailla (hoitotarkoitus),
• objektiivinen vastausprosentti,
• haittatapahtumien määrä,
• annosintensiteetit 3, 6 ja 9 hoitojaksolla,
• maksakirurgiaan liittyvät peroperatiiviset ja postoperatiiviset komplikaatiot.

Tutkimus sisältää myös farmakokineettisen analyysin, translaatiotutkimuksen ja lepo/aktiivisuuden seurantatutkimuksen.

Avoin, etiketti, eurooppalainen, ei-satunnaistettu, monikeskustutkimus, vaiheen II suonensisäinen setuksimabi (ERBITUX®) ja kolmen lääkkeen kemoterapian (irinotekaani, 5-fluorourasiili ja oksaliplatiini) maksavaltimoinfuusio käyttäen tavanomaista tai kronomoduloitua annostelua (laitoksen kokemuksen mukaan) potilailla, joilla on paksusuolensyövän aiheuttamia maksametastaasseja.

Potilaille tehdään osittainen hepatektomia 6 ± 3 hoitojakson jälkeen aina kun mahdollista. Vähintään 3 ja enintään 9 kurssia ennen maksaleikkausta riippuvat iteratiivisten onkokirurgisten arviointien tuloksista. Leikkauksen jälkeen annetaan vähintään 6 ja enintään 9 lisähoitojaksoa maksaleikkauksen tuloksista, patologiaraportista ja potilaan tilasta riippuen. Kaiken kaikkiaan potilaat saavat 9–18 protokollahoitokurssia.

Setuksimab-HAI-kemoterapian viimeisen jakson ja leikkauksen välinen aika on 2–4 viikkoa. Leikkauksen jälkeinen hoito aloitetaan 2-4 viikkoa maksaleikkauksen jälkeen.

KÄÄNNÖSTUTKIMUS:

1. Farmakokinetiikka:

   Irinotekaanin, 5-FU:n ja oksaliplatiinin sekä päämetaboliittien plasman farmakokinetiikka arvioidaan 16 potilaan (8 tavanomaisen annostelun ja 8 kronoterapeuttisen annostelun) osalta ensimmäisen hoitojakson jälkeen.

2. Lepoaktiivisuuden seuranta:

   Lepoaktiivisuutta seurataan ranteeseen kiinnitettävällä aktigrafilla (Ambulatory Monitoring, USA) viikon ajan ennen hoidon aloittamista ja 2 viikon ajan hoidon aloittamisen jälkeen (3 viikkoa). Tämä arviointi toistetaan ennen 4. hoitojaksoa, sen aikana ja sen jälkeen sekä ennen 7. hoitojaksoa ja sen jälkeen. Keskusten osallistuminen tähän tutkimukseen jätetään vapaaehtoiseksi.

   Aikasarjat analysoidaan ennen kemoterapiakurssia, sen aikana ja sen jälkeen seuraavien parametrien aikajaksoilla:

   • Autokorrelaatiokerroin 24 tunnin kohdalla (r24)
   • Dikotomiaindeksi I<O
   • Wavelet-pohjainen mallitoiminto lähtötilanteessa ja poikkeama tästä mallifunktiosta hoitojakson aikana ja sen jälkeen.
3. Ennustavat molekyylitekijät:

Primaarisessa kasvaimessa ja/tai etäpesäkkeissä, jotka on saatu milloin tahansa ennen sisällyttämistä, sekä resektoiduissa etäpesäkkeissä ja ei-kasvainmaksassa:

• EGFR-immunohistokemia ja geenien ilmentyminen tai monistuminen ja polymorfismi.
• K-ras-mutaatiot.
• Kellogeenien polymorfismi tai mRNA:n tai proteiinin ilmentyminen.
• Geenipolymorfismit tai ilmentyminen tärkeimmille irinotekaanin, 5-FU:n ja oksaliplatiinin tehokkuuden farmakologisille tekijöille.
• Tulehduksellisten ja immuunisolujen alaryhmien infiltraatio. Aina kun mahdollista, biopsia maksametastaasista otetaan myös ennen hoidon aloittamista näiden translaatiopäätepisteiden dokumentoimiseksi.

Seerumissa, sisällyttämisen yhteydessä ja 3 kurssin jälkeen:

· TGFa:n, EGF:n, VEGF:n, IL-6:n, IL-8:n, amfireguliinin ja epireguliinin seerumitasojen määritys.

Verisoluissa sisällyttämisen yhteydessä:

· ADCC:n (FCII ja FCIII), vuorokausikellon ja EGFR:n konstitutiiviset polymorfismit.

TILASTOSET MENETELMÄT JA OTEKOKO:

Pääpäätetapahtuma on maksametastaasien makroskooppisesti täydellisten resektioiden esiintyvyys (R0+R1). Vastaussuhteen luottamusvälit (CI) perustuvat tarkkaan binomijakaumaan.

Toissijaisten päätepisteiden, histologisten täydellisten vasteiden, R0-resektioiden, R1-resektioiden, uusiutumisten ja objektiivisten vasteiden taajuuden, tulokset arvioidaan CI:llä tarkan binomiaalisen jakauman perusteella. Kokonaiseloonjäämisaika (OS) ja etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) analysoidaan Kaplan Meier -käyrällä. Monimuuttuja-analyysi suoritetaan käyttämällä Coxin suhteellista vaaramallia. Tämä analyysi sisältää seuraavat tekijät: keskus, suorituskyvyn tila, sukupuoli, maksasairauden ominaisuudet, leukosyyttien määrä ja alkaliset fosfataasit sisällyttämisen ja hoidon antamisaikataulun yhteydessä. Relapsien ilmaantuvuus (RI) määritellään todennäköisyydeksi, että hänellä on uusiutuminen ennen aikaa t. Kuolema ilman uusiutumista on kilpaileva tapahtuma. Analyysimenetelmänä on siksi kumulatiivisen esiintyvyyskäyrän estimointi kilpailevassa riskitilanteessa. Monimuuttuja-analyysi suoritetaan Fine & Gray -mallilla. Kaikki potilaat, jotka saavuttavat täydellisen remission, analysoidaan.

Tavoitteena on lisätä täydellisten resektioiden määrää (R0+R1) 15 % eli 15 %:sta (p0=0,15) 30 %:iin (p1=0,30). Tarkan yksivaiheisen II-vaiheen suunnittelumenetelmän mukaan tutkimus, jossa hyväksytään, että p1 on suositeltavampi kuin p0 (a=5 % ja b=20 %), vaatii 48 potilasta, joiden vaste voidaan arvioida. Jotta saadaan 48 potilasta, joiden vaste voidaan arvioida, tutkimukseen otetaan mukaan 60 potilasta.

Merkittävä lisävaikutus, jota odotetaan edelleen tältä yhdistelmähoitomuodolta, on täydellisten histologisten vasteiden lisääntyminen, joka on toissijainen päätetapahtuma tässä tutkimuksessa, 5 %:sta (systeemisellä solunsalpaajahoidolla) 20 %:iin yhdistetyllä setuksimabin ja kolmen lääkkeen HAI:lla. Tämän parannuksen pitäisi edelleen vähentää uusiutumisen riskiä maksassa tai maksan ulkopuolella 15 %, eli 80 %:sta 65 %:iin.

Potilaiden kokonaismäärä tulee siis olemaan 60 potilasta, joista 48 on arvioitavissa ja 12 arvioitavissa teknisistä syistä (esim. HAI-katetrin toimintahäiriö ensimmäisten 2 kuukauden aikana).