Optimal kontroll av levermetastaser fra kolorektal kreft med Cetuximab og leverarterieinfusjon av kjemoterapi (OPTILIV)

Primært endepunkt: forekomst av komplette makroskopiske reseksjoner av levermetastaser (R0+R1).

Sekundære endepunkter:

• frekvensen av histologiske fullstendige responser,
• de individuelle frekvensene av R0- og R1-reseksjoner,
• frekvensen og stedet(e) for tilbakefall hos de reseksjonerte pasientene gjennom det 3-årige tidsrommet som følger etter hepatektomi,,
• den tilbakefallsfrie overlevelseskurven og median hos de resekerte pasientene,
• den progresjonsfrie og den totale overlevelsen hos pasientene som får minst 4 fulle kurer med HAI-terapi og hos alle pasientene (intensjon om å behandle),
• den objektive svarprosenten,
• frekvensen av uønskede hendelser,
• doseintensiteten over 3, 6 og 9 kurer,
• de per-operative og postoperative komplikasjonene forbundet med leverkirurgi.

Studien inkluderer også en farmakokinetisk analyse, en translasjonsforskning og en hvile/aktivitetsovervåkingsundersøkelse.

Åpen, merket, europeisk, ikke-randomisert, multisenter, fase II-studie av intravenøs cetuximab (ERBITUX®) og leverarterieinfusjon av kjemoterapi med tre legemidler (irinotekan, 5-fluorouracil og oksaliplatin) ved bruk av konvensjonell eller kronomodulert levering (i henhold til institusjonens erfaring) hos pasienter med levermetastaser fra tykktarmskreft.

Pasienter gjennomgår delvis hepatektomi etter 6 ± 3 behandlingskurer når det er mulig. Minimum 3 og maksimum 9 kurer før leverkirurgi avhenger av resultater fra iterative onko-kirurgiske evalueringer. Minst 6 og opptil 9 ekstra behandlingskurer vil bli administrert etter operasjonen, avhengig av resultater av leverkirurgi, patologirapport og pasientens status. Totalt vil pasientene motta 9 til 18 kurer med protokollbehandling.

Intervallet mellom siste kur med cetuximab-HAI kjemoterapi og kirurgi vil være 2 til 4 uker. Postoperativ behandling vil bli igangsatt 2 til 4 uker etter leveroperasjon.

OVERSETTELSESFORSKNING:

1. Farmakokinetikk:

   For en undergruppe på 16 pasienter (8 på konvensjonell administrering og 8 på kronoterapeutisk levering), vil plasmafarmakokinetikken til irinotekan, 5-FU og oksaliplatin og hovedmetabolitter bli evaluert etter den første kuren.

2. Overvåking av hvileaktivitet:

   Hvileaktivitet vil bli overvåket med en håndleddsbåret actigraph (Ambulatory Monitoring, USA) i 1 uke før behandlingsstart og i løpet av 2 uker etter behandlingsstart (3 uker). Denne evalueringen vil bli gjentatt før, under og etter 4. behandlingskur og før under og etter 7. behandlingskur. Sentrenes deltakelse i denne undersøkelsen vil være valgfri.

   Tidsserier vil bli analysert før, under og etter kjemoterapikurs, med tidsforløp for følgende parametere:

   • Autokorrelasjonskoeffisient ved 24 timer (r24)
   • Dikotomiindeks I<O
   • Wavelet-basert modellfunksjon ved baseline, og avvik fra denne modellfunksjonen under og etter levering av behandlingsforløp.
3. Prediktive molekylære faktorer:

I primærtumor og/eller i metastaser oppnådd når som helst før inkludering og i resekerte metastaser og ikke-tumoral lever:

• EGFR immunhistokjemi og genekspresjon eller amplifikasjon og polymorfisme.
• K-ras mutasjoner.
• Klokkegener polymorfisme eller mRNA eller proteinuttrykk.
• Genpolymorfismer eller uttrykk for farmakologiske hoveddeterminanter for effekt av irinotekan, 5-FU og oksaliplatin.
• Inflammatorisk og immuncelle undergrupper infiltrasjon. Når det er mulig, vil det også bli tatt en biopsi av en levermetastase før behandlingsstart for å dokumentere disse translasjonsendepunktene.

I serum, ved inkludering og etter 3 kurer:

· Bestemmelse av serumnivåer av TGFa, EGF, VEGF, IL-6, IL-8, amfiregulin og epiregulin.

I blodceller ved inkludering:

· Konstitutive polymorfismer for ADCC (FCII og FCIII), døgnklokke og EGFR.

STATISTISKE METODER OG PRØVESTØRRELSE:

Hovedendepunktet vil være forekomsten av makroskopisk komplette reseksjoner av levermetastaser (R0+R1). Konfidensintervallene (CI) for svarprosenten vil være basert på den eksakte binomiale fordelingen.

For de sekundære endepunktene, frekvensen av histologiske fullstendige responser, frekvensen av R0-reseksjoner, frekvensen av R1-reseksjonene, frekvensen av tilbakefall, frekvensen av objektive responser, vil resultatene bli estimert med CI basert på den eksakte binomiale fordelingen. Total overlevelsestid (OS) og progresjonsfri overlevelse (PFS) vil bli analysert med Kaplan Meier-kurven. Multivariat analyse vil bli utført ved bruk av Cox proporsjonal faremodell. Denne analysen vil inkludere følgende faktorer: senter, prestasjonsstatus, kjønn, leversykdomskarakteristikker, antall leukocytter og alkaliske fosfataser ved inklusjon og behandlingsplan, tilbakefallsinsidens (RI) er definert som sannsynligheten for å ha hatt tilbakefall før tid t. Død uten å oppleve et tilbakefall er en konkurrerende begivenhet. Analysemetoden vil derfor være estimering av kumulativ forekomstkurve i en konkurrerende risikosetting. Multivariat analyse vil bli utført av Fine & Grey-modellen. Alle pasienter som oppnår fullstendig remisjon vil bli analysert.

Målet er å øke frekvensen av komplette reseksjoner (R0+R1) med 15 %, dvs. fra 15 % (p0=0,15) til 30 % (p1=0,30). I henhold til den eksakte enkelttrinns fase II-designmetoden krever forsøket for å akseptere at p1 er å foretrekke fremfor p0 (med a=5 % og b=20 %) 48 pasienter som kan vurderes for respons. For å få 48 pasienter som kan vurderes for respons, vil 60 pasienter bli inkludert i studien.

En større tilleggseffekt som forventes videre fra denne kombinerte behandlingsmetoden er økningen av komplette histologiske responser, et sekundært endepunkt i denne studien, fra 5 % (med systemisk kjemoterapi) til 20 % med kombinert cetuximab og 3-legemiddel HAI. Denne forbedringen skulle ytterligere redusere risikoen for tilbakefall i leveren eller utenfor leveren med 15 %, dvs. fra 80 % til 65 %.

Derfor vil det totale antallet pasienter være 60 pasienter, inkludert 48 som kan vurderes og 12 estimert som uvurderbare av tekniske årsaker (dvs. HAI-kateterdysfunksjon innen de første 2 månedene).