新時代の研究: HIV 感染患者における多剤クラス (MDC) HAART による治療 (NewEra)

1. 採用と処遇：

採用は、HIV 感染と治療前の段階に応じて階層化されます。

• 層 I (PHI 患者):

初発HIV感染症を呈する患者

• 層 II (CHR 患者):

継続的なHAART（高活性抗レトロウイルス療法）下で血漿ウイルス量が36ヶ月以上抑制されている慢性HIV感染患者。

CHRおよびPHI患者は、5つの承認された物質の組み合わせによる抗レトロウイルス薬（多剤クラスHAART= MDC HAART）で治療されます。 すべてのレジメンにはマラビロックとラルテグラビルが含まれます。

MDC HAART は以下で構成されます。

2 NRTI + 1PI + 1 CCR5 アンタゴニスト (= マラビロック; MVC) + 1 INI (= ラルテグラビル; RAL)。

PHI グループの患者は、5 ～ 7 年以上の期間、MDC HAART で直ちに治療されます。

CHR グループの患者は、検査パラメータを測定するための 6 か月の観察導入段階の後、MDC HAART で治療されます。 その後、HAART は、MDC HAART (MVC+RAL) の欠落している薬物クラスごとに強化されます。 それぞれの治療期間はベースラインから 2 年、最長 7 年となります。

治験薬ラルテグラビルおよびマラビロックを含む抗レトロウイルス薬の投与量は、それぞれの製品情報（添付）に概説されている標準用量に従います。

• 患者はラルテグラビル 400 mg (400 mg 錠剤 1 錠) を 1 日 2 回経口摂取します。 （食べ物とは関係なく）。 ラルテグラビルは一日中いつでも服用できますが、毎日同じ時間に服用する必要があります。
• 患者はマラビロック 150 mg (150 mg 錠剤 1 錠) を 1 日 2 回経口摂取します。 （食物に関係なく）共投与されるPIがRTVブーストロピナビル、RTVブーストアタザナビル、RTVブーストサキナビル、RTVブーストダルナビルの場合。 患者はマラビロック 300 mg (150 mg 錠剤 2 錠) を 1 日 2 回経口摂取します。 （食品に関係なく）併用投与されるPIがフォサンプレナビルまたはチプラナビルの場合

どちらの治療グループでも、忍容性またはその他の理由がある場合には、治験責任医師の裁量により、NRTI または PI を他の NRTI または PI に置き換えることができます。

治療医師によって開始され、ウイルス保有者（バルプロ酸など）または免疫調節物質に潜在的な影響を与える可能性のあるその他の治療は、研究の過程で妨げられることはありません。

治療医師の裁量により、治験患者にとって有益と考えられる新しい抗レトロウイルス薬が治験期間中に承認または拡大アクセスプログラムを通じて利用可能となる場合、現在の知識に基づいて治療計画を変更することができます（=新しい抗レトロウイルス薬の追加）抗レトロウイルス薬またはレジメンの薬剤の代替品）。 ウイルス学的エンドポイントに達しない限り、患者は研究から除外されません。

2. 研究手順:

潜在的な患者はそれぞれ、研究者から研究内容について説明を受け、研究への参加を希望する場合はインフォームドコンセントに署名する必要があります。

その後、最初のスクリーニング訪問時に各患者に固有の割り当て番号が割り当てられます。 1 人の患者を複数の割り当て番号に割り当てることはできません。 割り当て番号は、調整学習センターから提供されます。

資格要件を満たす患者は、ベースラインから投薬を開始します。

患者の安全性のモニタリングはすべての研究訪問時に行われます。特定の臨床検査測定は、すべての患者に対して 6 か月後の 1 回の来院で行われます。

訪問タイムスケジュール：

- PHI グループ: スクリーニング/ベースライン、1 か月目、3 か月目、6 か月目、およびその後半年ごと

- CHIグループ：6ヶ月目（スクリーニング）、3ヶ月目（ベースライン前）、ベースライン、1ヶ月目、6ヶ月目、および早期および定期的中止後の半年ごとのPost Tx訪問（根絶によるHAART中断を含む） 、 定義されています 。 Tx 後のフォローアップ訪問 (PFU1、PFU2、PFU3) は 3、6、および 12 か月目に予定されています。

New Eraの研究プロトコールによれば、血漿中のHIV-1 RNAおよびPMBC中のプロウイルスDNAが検出不能になった場合、治療は中断される可能性がある。 治療中断後のウイルス制御をより正確に予測するには、より多くのウイルス学的、免疫学的、または遺伝的マーカーが必要であるため、承認された修正 (MUC_NewEra_v3.3) プロトコル: EudraCT: 2008-002070-35 日付: 2014 年 6 月 11 日。 2015 年 4 月 2 日に承認 (BfArM) された) は、免疫学的、ウイルス学的、およびその他の検査パラメータの観点から New Era 患者の特徴をより良く特定し、識別することを目的として、追加の血液サンプリングを 1 回実施する予定です。

3. 安全管理：

すべての訪問時に、臨床化学、血液学、ウイルス学の安全性測定と身体検査が実施されます。 すべての有害事象が記録されます。

妊娠の可能性のある未治療（PHI）女性患者は、スクリーニング、ベースライン、1か月目、3か月目、6か月目、およびその後90か月目まで半年ごとに妊娠検査を実施します。

妊娠の可能性のある前治療済み（CHI）女性患者は、スクリーニング時、ベースラインの6か月前、ベースラインの3か月前、ベースライン時、1か月目、3か月目、6か月目、その後54か月目まで半年ごとに妊娠検査を実施します。

重篤な有害事象 (SAE):

治験薬との因果関係の疑いの有無にかかわらず（何らかの原因による死亡を含む）、この研究に参加した被験者/患者、または治療中止後14日以内または確立された期間内に発生した重篤な有害経験。プロトコールに記載されている安全性のためのオフセラピー追跡期間は、治験薬に関連するかどうかにかかわらず、スポンサーに記載されている個人のいずれかに 24 時間以内に報告されなければなりません。

すべての重篤な有害事象については、重篤な有害事象/妊娠/過剰摂取症例報告フォーム (SAE フォーム) に記入する必要があります。 さらに、すべての SAE は、それぞれの治験訪問時に症例報告書に記録されます。

各 SAE は十分に調査され、薬物関連の場合は、そのリスクと利益が患者の研究の継続を正当化するかどうかが決定されます。

予期せぬ重篤な副作用の疑い (SUSAR):

スポンサーは、「ヒト用医薬品の臨床試験から生じる副作用報告の収集、検証および提示に関する詳細なガイダンス - 2006 年 4 月」に定義されている SUSAR の報告基準に従って、すべての SUSAR を報告します。適用される世界の法律と規制。 SUSAR 報告書には、国際医療機関評議会 CIOMS I 報告書に従って必要なすべての情報が含まれます。

非営利であり、治験薬 (IMP) の製造販売承認保有者 (MAH) ではないスポンサーは、臨床試験の過程で発生した予期せぬ重篤な副作用 (SUSAR) の疑いに関するすべての関連情報を報告します。致死的または生命を脅かす場合には、管轄当局（Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte、BfArM）、関連する倫理委員会、治験責任医師および治験薬の製造業者にできるだけ早く報告します。 これは、スポンサーが最初に反応を認識してから 7 日以内に行う必要があります。 追加の関連情報は報告後 8 日以内に送信する必要があります。

スポンサーは、致命的または生命を脅かすものではない予期せぬ重篤な有害反応 (SUSAR) をできるだけ早く報告し、いかなる場合でもスポンサーがその反応を最初に認識してから 15 日以内に報告します。

スポンサーは、研究対象者の安全に悪影響を与える可能性のある調査結果を関係するすべての研究者に通知します。 必要に応じて、期間内の SUSAR と生成された SUSAR の量を行にリストした情報を集約できます。 このラインリストには、治験薬の進化する安全性プロファイルの簡潔な概要を添付する必要があります。

重大な安全性の問題が特定された場合、個別の症例報告の受領時、または集計データの検討時に、治験依頼者はできるだけ早くすべての研究者に通知を発行します。

研究プログラムの中止や研究プロトコールの安全関連の修正など、臨床研究または開発プロジェクトの進行に影響を与える安全性の問題も研究者に報告する必要があります。

データ安全監視委員会 (DSMB):

この研究は、独立した外部のデータ安全監視委員会 (DSMB)/データ監視委員会 (DMB) によって監視されます。 DSMB は監視委員会に勧告を提出します。 監視委員会（スポンサーおよび調整研究員である医学博士で構成） ハンス・イェーガー氏と主任研究者のヨハネス・ボグナー教授）は治験の全体的な科学的方向性を提供し、DSMBからの勧告を受けて決定する。 監視委員会は、試験の主要な結果に関するすべての科学的報告を承認しなければなりません。 監視委員会と DSMB のメンバー、手順、機能、および責任は、新時代の DSMB 憲章で特定されます。

年次安全性報告書 (ASR):

SUSAR に必要な迅速な報告に加え、治験依頼者は臨床試験期間中 (または要求に応じて) 年に 1 回安全性報告書を管轄当局 (BfArM) および関係する加盟国の関連する倫理委員会に提出します。

4. データ分析:

この概念実証研究は、対象を絞った少数の被験者を使用して、HIV の根絶が可能かどうかを判断するために実施されます。 根絶の可能性を考慮して、プラセボを使用した設計は推奨されませんでした。 慢性的に感染した患者は、独自の対照として機能します。 ベースラインの前に、これらの患者はすでに少なくとも 36 か月間持続する持続抑制型 HAART を受けている間モニタリングされ、その後、多剤クラスの HAART に切り替えられます。

ラルテグラビルとマラビロックによる MDC (多剤クラス) HAART は、PHI 患者において少なくとも 1 log の平均減少につながるという仮定に基づき、標準偏差 1 および 95% 信頼区間 (0.5 ～ 1.5) を仮定します。 log) の幅が 1 の場合、サンプル サイズは ≥16 (正規分布の仮定) で計算されます。

慢性感染したHIV患者におけるラルテグラビルおよびマラビロックによるHAARTの強化は、同様の効果をもたらす可能性がある(Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37)。 サンプルサイズの計算は、慢性感染した HIV 患者にも使用できます。

40人の患者（20人の初感染患者（層I、PHI）と20人の慢性感染患者（層II、CHR））のサンプルサイズが選択されました。 最初の 12 か月以内に脱落した場合は補充されます。

この研究の過程では、性別特有の違いは予想されません。 マラビロックとラルテグラビルの適用は男性患者でも女性患者でも変わりません。 男性と女性の患者の割合はおそらくドイツの疫学データと一致するでしょう。

仮説：

この研究の仮説は、MDC HAART を使用すると、36 か月までにプロウイルス DNA の平均 1 log の減少が達成できるというものです。

帰無仮説 H0: プロウイルス DNA の平均減少 < 1 log。 代替仮説 H1: プロウイルス DNA の平均減少 ≥1 log 有意水準 : 0.05 統計検定: 片側対応 t 検定

検定の p 値が有意水準 (0.05) より小さい場合、帰無仮説は棄却されます。

検定の p 値が 0.05 より大きい場合、帰無仮説が受け入れられます。

統計的手法:

（試験の）一次仮説を受け入れるか拒否するために、片側対応のある t 検定が使用されます。

実行される分析は記述的かつ探索的になります。