New Era-Studie: Behandlung mit Multi Drug Class (MDC) HAART bei HIV-infizierten Patienten (NewEra)

1. Rekrutierung und Behandlung:

Die Rekrutierung erfolgt stratifiziert nach dem Stadium der HIV-Infektion und der Vorbehandlung:

• Stratum I (PHI-Patienten):

Patienten mit primärer HIV-Infektion

• Stratum II (CHR-Patienten):

Chronisch HIV-infizierte Patienten mit unterdrückter Plasmaviruslast für ≥36 Monate unter kontinuierlicher HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy).

CHR- und PHI-Patienten werden mit einer antiretroviralen Kombination aus fünf zugelassenen Substanzen (Multi-Drug Class HAART = MDC HAART) behandelt. Jede Kur enthält Maraviroc und Raltegravir.

MDC HAART bestehend aus:

2 NRTI + 1PI + 1 CCR5-Antagonist (= Maraviroc; MVC) + 1 INI (= Raltegravir; RAL).

Die Patienten der PHI-Gruppe werden sofort für einen Zeitraum von ≥5-7 Jahren mit MDC HAART behandelt.

Die Patienten der CHR-Gruppe werden nach einer 6-monatigen Beobachtungs-Einleitungsphase zur Messung von Laborparametern mit MDC HAART behandelt. Dann wird HAART mit den jeweils fehlenden Wirkstoffklassen von MDC HAART (MVC+RAL) intensiviert. Die jeweilige Behandlungsdauer beträgt 2 Jahre bis maximal 7 Jahre ab Studienbeginn.

Die Dosierung antiretroviraler Medikamente, einschließlich der Studienmedikamente Raltegravir und Maraviroc, erfolgt gemäß der Standarddosierung, wie in den jeweiligen Produktinformationen (im Anhang) beschrieben.

• Die Patienten nehmen Raltegravir 400 mg (eine 400-mg-Tablette) p.o. zweimal täglich ein. (ohne Rücksicht auf Essen). Raltegravir kann zu jeder Tageszeit eingenommen werden, sollte jedoch jeden Tag zur gleichen Zeit eingenommen werden.
• Die Patienten nehmen Maraviroc 150 mg (eine 150-mg-Tablette) p.o. zweimal täglich ein. (ohne Rücksicht auf Lebensmittel), wenn der gleichzeitig verabreichte PI RTV-geboostertes Lopinavir, RTV-geboostertes Atazanavir, RTV-geboostertes Saquinavir oder RTV-geboostertes Darunavir ist. Die Patienten nehmen Maraviroc 300 mg (zwei 150-mg-Tabletten) p.o. zweimal täglich ein. (ohne Rücksicht auf Lebensmittel), wenn der gleichzeitig verabreichte PI Fosamprenavir oder Tipranavir ist

In beiden Behandlungsgruppen können NRTIs oder PIs im Falle einer Unverträglichkeit oder aus anderen Gründen nach Ermessen des Prüfarztes durch andere NRTIs oder PIs ersetzt werden.

Von anderen Behandlungen, die von den behandelnden Ärzten eingeleitet werden und möglicherweise Auswirkungen auf Virusreservoirs (wie Valproinsäure) oder Immunmodulatoren haben können, wird im Verlauf der Studie nicht abgeraten.

Wenn im Verlauf der Studie neue antiretrovirale Wirkstoffe zugelassen oder über erweiterte Zugangsprogramme verfügbar werden, die nach Ermessen des behandelnden Arztes für einen Studienpatienten von Nutzen sein könnten, kann das Behandlungsschema auf Basis des aktuellen Wissensstandes modifiziert werden (=Hinzufügen neuer). antiretrovirales Mittel oder Ersatz von Medikamenten des Regimes). Patienten werden nicht von der Studie ausgeschlossen, es sei denn, sie erreichen den virologischen Endpunkt.

2. Studienablauf:

Jeder potenzielle Patient muss vom Prüfarzt über die Studieninhalte aufgeklärt werden und die Einverständniserklärung unterzeichnen, wenn er/sie an der Studie teilnehmen möchte.

Dann wird jedem Patienten beim ersten Screening-Besuch eine eindeutige Zuordnungsnummer zugewiesen. Ein einzelner Patient kann nicht mehr als einer Zuordnungsnummer zugeordnet werden. Die Zuordnungsnummer wird vom koordinierenden Studienzentrum bereitgestellt.

Patienten, die die Zulassungsvoraussetzungen erfüllen, beginnen ihre Medikation zu Studienbeginn.

Bei allen Studienbesuchen wird eine Überwachung der Patientensicherheit durchgeführt; Spezifische Labormessungen werden bei einem einzigen Besuch nach dem 6. Monat bei allen Patienten durchgeführt.

Besuchszeitplan:

- PHI-Gruppe: Screening/Baseline, Monat 1, Monat 3, Monat 6 und danach halbjährlich

- CHI-Gruppe: Monat -6 (Screening), Monat -3 (Pre-Baseline), Baseline, Monat 1, Monat 6 und folgende halbjährliche Post-Tx-Besuche nach vorzeitigem und regelmäßigem Absetzen (einschließlich HAART-Unterbrechung aufgrund der Eradikation). , wie beschrieben . Nachuntersuchungen nach Tx (PFU1, PFU2, PFU3) sind in den Monaten 3, 6 und 12 vorgesehen.

Gemäß dem New-Era-Studienprotokoll kann die Behandlung unterbrochen werden, wenn die Nachweisbarkeit von HIV-1-RNA im Plasma und proviraler DNA in PMBC nicht mehr nachweisbar ist. Da mehr virologische, immunologische oder genetische Marker benötigt werden, um die Viruskontrolle nach einer Behandlungsunterbrechung besser vorhersagen zu können, wurde eine genehmigte Änderung (MUC_NewEra_v3.3 Protokoll: EudraCT: 2008-002070-35 Datum: 6.11.2014; genehmigt (BfArM) am 04.02.2015) ist die Durchführung einer weiteren Blutentnahme mit dem Ziel vorgesehen, die New-Era-Patienten hinsichtlich immunologischer, virologischer und anderer Laborparameter besser zu charakterisieren und zu unterscheiden

3. Sicherheitsmanagement:

Bei allen Besuchen werden Sicherheitsmessungen der klinischen Chemie, Hämatologie und Virologie sowie eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Alle unerwünschten Ereignisse werden aufgezeichnet.

Bei behandlungsnaiven (PHI) Patientinnen im gebärfähigen Alter wird ein Schwangerschaftstest bei Screening, Baseline, Monat 1, Monat 3, Monat 6 und danach halbjährlich bis Monat 90 durchgeführt.

Bei vorbehandelten (CHI) Patientinnen im gebärfähigen Alter wird ein Schwangerschaftstest am Screening durchgeführt, 6 Monate vor Studienbeginn, 3 Monate vor Studienbeginn, zu Studienbeginn, Monat 1, Monat 3, Monat 6 und danach halbjährlich bis Monat 54.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE):

Jede schwerwiegende unerwünschte Erfahrung, unabhängig davon, ob ein vermuteter kausaler Zusammenhang mit dem Prüfpräparat besteht oder nicht (einschließlich Tod aus irgendeinem Grund), die bei einem an dieser Studie teilnehmenden Probanden/Patienten auftritt oder innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung der Behandlung oder innerhalb der festgelegten Fristen auftritt Nachbeobachtungszeit außerhalb der Therapie aus Sicherheitsgründen, die im Protokoll beschrieben ist, unabhängig davon, ob sie sich auf das Prüfpräparat bezieht oder nicht, muss innerhalb von 24 Stunden einer der auf dem Sponsor aufgeführten Personen gemeldet werden.

Für alle schwerwiegenden unerwünschten Erfahrungen wird das Formular „Serious Adverse Experience/Schwangerschaft/Überdosis-Fallbericht“ (SAE-Formular) ausgefüllt. Darüber hinaus wird jedes einzelne SUE beim jeweiligen Studienbesuch im Case Report Form erfasst.

Jedes SUE wird vollständig untersucht und, wenn es sich um ein Arzneimittelproblem handelt, wird eine Entscheidung darüber getroffen, ob das Risiko-Nutzen-Verhältnis die Fortsetzung der Studie durch den Patienten rechtfertigt.

Vermutete unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen (SUSARs):

Der Sponsor wird alle SUSARs gemäß den Standards für die Meldung von SUSARs melden, die in „Detaillierte Anleitung zur Sammlung, Überprüfung und Präsentation von Berichten über unerwünschte Reaktionen aus klinischen Studien zu Arzneimitteln für den menschlichen Gebrauch – April 2006“ definiert sind, und in Übereinstimmung mit allen geltenden globalen Gesetzen und Vorschriften. SUSAR-Berichte enthalten alle Informationen, die gemäß dem CIOMS I-Berichtsformular des Council for International Organizations of Medical Sciences erforderlich sind.

Der Sponsor, der nicht kommerziell tätig ist und kein Inhaber einer Marktzulassung (MAH) für eines der Prüfpräparate (Investigational Medicinal Products, IMPs) ist, wird alle relevanten Informationen über eine vermutete unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung (SUSAR) melden, die im Verlauf einer klinischen Studie auftritt tödlich oder lebensbedrohlich ist, informieren Sie schnellstmöglich die zuständige Behörde (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), die zuständigen Ethikkommissionen, die Prüfärzte und die Hersteller der Studienmedikamente. Dies muss spätestens 7 Tage nach der ersten Kenntnisnahme des Sponsors von der Reaktion erfolgen. Alle zusätzlichen relevanten Informationen sollten innerhalb von 8 Tagen nach der Meldung übermittelt werden.

Ein Sponsor wird eine unerwartete schwerwiegende Nebenwirkung (SUSAR), die nicht tödlich oder lebensbedrohlich ist, so schnell wie möglich melden, auf jeden Fall jedoch nicht später als 15 Tage, nachdem der Sponsor zum ersten Mal Kenntnis von der Reaktion erlangt hat.

Der Sponsor wird alle betroffenen Prüfer über Erkenntnisse informieren, die sich negativ auf die Sicherheit der Studienteilnehmer auswirken könnten. Gegebenenfalls können die Informationen in einer Zeilenauflistung der SUSARs in Zeiträumen und der Menge der generierten SUSARs aggregiert werden. Dieser Zeilenauflistung sollte eine kurze Zusammenfassung des sich entwickelnden Sicherheitsprofils des Prüfpräparats beigefügt sein.

Wenn ein erhebliches Sicherheitsproblem festgestellt wird, entweder nach Erhalt eines Einzelfallberichts oder nach Überprüfung aggregierter Daten, wird der Sponsor so schnell wie möglich eine Mitteilung an alle Prüfer herausgeben.

Ein Sicherheitsproblem, das sich auf den Verlauf der klinischen Studie oder des Entwicklungsprojekts auswirkt, einschließlich der Aussetzung des Studienprogramms oder sicherheitsrelevanter Änderungen der Studienprotokolle, sollte den Prüfärzten ebenfalls gemeldet werden.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

Die Studie wird von einem unabhängigen externen Data Safety Monitoring Board (DSMB)/Data Monitoring Committee (DMB) überwacht. Das DSMB wird dem Aufsichtsausschuss Empfehlungen geben. Das Aufsichtskomitee (bestehend aus dem Sponsor und dem koordinierenden Prüfer Dr. med. Hans Jaeger und der Hauptforscher Prof. Johannes Bogner werden die wissenschaftliche Gesamtleitung für die Studie vorgeben und etwaige Empfehlungen des DSMB entgegennehmen und darüber entscheiden. Das Aufsichtskomitee muss alle wissenschaftlichen Berichte zu den wichtigsten Ergebnissen des Versuchs genehmigen. Die Mitgliedschaft, Verfahren, Funktionen und Verantwortlichkeiten des Aufsichtsausschusses und des DSMB werden in der DSMB-Charta von New Era festgelegt.

Jährlicher Sicherheitsbericht (ASR):

Zusätzlich zu der für SUSAR erforderlichen beschleunigten Berichterstattung legt der Sponsor einmal jährlich während der gesamten klinischen Studie (oder auf Anfrage) einen Sicherheitsbericht bei der zuständigen Behörde (BfArM) und den zuständigen Ethikkommissionen der betroffenen Mitgliedstaaten vor.

4. Datenanalyse:

Diese Proof-of-Concept-Studie mit einer kleinen, gezielten Anzahl von Probanden wird durchgeführt, um festzustellen, ob eine Ausrottung von HIV möglich ist. Von einem Design mit einem Placebo wurde im Hinblick auf eine mögliche Eradikation abgeraten. Die chronisch infizierten Patienten dienen als eigene Kontrollen. Vor Studienbeginn werden diese Patienten überwacht, während sie bereits seit mindestens 36 Monaten eine anhaltend unterdrückende HAART erhalten und dann auf eine HAART mit mehreren Medikamenten umgestellt werden.

Basierend auf der Annahme, dass MDC (Multi-Drug-Class) HAART mit Raltegravir und Maraviroc zu einer durchschnittlichen Reduktion von mindestens einem Log bei Patienten mit PHI führt und unter der Annahme einer Standardabweichung von 1 und eines 95 %-Konfidenzintervalls (0,5–1,5). log) mit einer Breite von 1 wird die Stichprobengröße mit ≥16 berechnet (Annahme einer Normalverteilung).

Eine Intensivierung der HAART mit Raltegravir und Maraviroc bei chronisch infizierten HIV-Patienten könnte ähnliche Auswirkungen haben (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). Die Berechnung der Stichprobengröße kann auch für chronisch infizierte HIV-Patienten verwendet werden.

Es wurde eine Stichprobengröße von 40 Patienten (20 primär infizierte Patienten (Stratum I, PHI) und 20 chronisch infizierte Patienten (Stratum II, CHR) gewählt. Abbrecher in den ersten 12 Monaten werden ersetzt.

Im Rahmen dieser Studie sind keine geschlechtsspezifischen Unterschiede zu erwarten. Die Anwendung von Maraviroc und Raltegravir unterscheidet sich bei männlichen und weiblichen Patienten nicht. Der Anteil männlicher und weiblicher Patienten wird voraussichtlich mit den epidemiologischen Daten in Deutschland übereinstimmen.

Hypothese:

Die Hypothese dieser Studie ist, dass mit MDC HAART eine durchschnittliche Reduzierung der proviralen DNA um 1 Log innerhalb von 36 Monaten erreicht werden kann.

Nullhypothesen H0: Mittlere Reduktion der proviralen DNA < 1 log. Alternative Hypothesen H1: Mittlere Reduktion der proviralen DNA ≥1 log Signifikanzniveau: 0,05 Statistischer Test: Einseitiger gepaarter t-Test

Die Nullhypothesen werden verworfen, wenn der p-Wert des Tests unter dem Signifikanzniveau (0,05) liegt.

Die Nullhypothesen werden akzeptiert, wenn der p-Wert des Tests größer als 0,05 ist.

Statistische Methoden:

Um die Primärhypothese (des Versuchs) zu akzeptieren oder abzulehnen, wird ein einseitiger gepaarter t-Test verwendet.

Die durchgeführte Analyse wird deskriptiv und explorativ sein.