Studie New Era: Léčba pomocí HAART s více léky třídy (MDC) u pacientů infikovaných HIV (NewEra)

1. Nábor a léčba:

Nábor bude stratifikován podle stádia HIV infekce a předléčby:

• Stratum I (pacienti s PHI):

Pacienti s primární infekcí HIV

• Stratum II (pacienti CHR):

Pacienti chronicky infikovaní HIV s potlačenou plazmatickou virovou zátěží po dobu ≥ 36 měsíců pod kontinuální HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy).

Pacienti s CHR a PHI budou léčeni antiretrovirovou kombinací pěti schválených látek (Multi-Drug Class HAART = MDC HAART). Každý režim bude obsahovat Maraviroc a Raltegravir.

MDC HAART sestávající z:

2 NRTI + 1PI + 1 antagonista CCR5 (= Maraviroc; MVC) + 1 INI (= Raltegravir; RAL).

Pacienti ze skupiny PHI budou okamžitě léčeni MDC HAART po dobu ≥5-7 let.

Pacienti ze skupiny CHR budou léčeni MDC HAART po 6měsíční pozorovací úvodní fázi pro měření laboratorních parametrů. Poté bude HAART posílen o příslušné chybějící lékové třídy MDC HAART (MVC+RAL). Příslušná doba léčby bude 2 roky až maximálně 7 let od výchozího stavu.

Dávkování antiretrovirotik včetně studovaných léků Raltegravir a Maraviroc bude podle standardního dávkování, jak je uvedeno v příslušných informacích o přípravku (v příloze).

• Pacienti budou užívat Raltegravir 400 mg (jedna 400mg tableta) PO b.i.d. (bez ohledu na jídlo). Raltegravir, který lze užívat kdykoli během dne, ale měl by se užívat každý den ve stejnou dobu.
• Pacienti budou užívat Maraviroc 150 mg (jedna 150mg tableta) PO b.i.d. (bez ohledu na jídlo), pokud je současně podávaným PI lopinavir posílený RTV, atazanavir posílený RTV, saquinavir posílený RTV, darunavir posílený RTV. Pacienti budou užívat Maraviroc 300 mg (dvě 150mg tablety) PO b.i.d. (bez ohledu na jídlo), pokud je současně podávaným PI fosamprenavir nebo tipranavir

V obou léčebných skupinách mohou být NRTI nebo PI nahrazeny jinými NRTI nebo PI v případě nesnášenlivosti nebo z jiných důvodů podle uvážení zkoušejícího.

Jiné léčby, které zahájí ošetřující lékaři a které mohou mít potenciální dopad na virové rezervoáry (jako je kyselina valproová) nebo imunomodulátory, nebudou v průběhu studie odrazovány.

Pokud budou v průběhu studie schválena nebo dostupná nová antiretrovirová léčiva prostřednictvím programů rozšířeného přístupu, která by mohla být pro pacienta ve studii prospěšná podle uvážení ošetřujícího lékaře, lze léčebný režim upravit na základě současných znalostí (= přidání nových antiretrovirová látka nebo náhrada léků režimu). Pacienti nebudou ze studie vyloučeni, pokud nedosáhnou virologického koncového bodu.

2. Studijní postupy:

Každý potenciální pacient musí být zkoušejícím informován o obsahu studie a musí podepsat informovaný souhlas, pokud se chce studie zúčastnit.

Poté bude každému pacientovi přiděleno jedinečné přidělené číslo při první screeningové návštěvě. Jednomu pacientovi nelze přiřadit více než jedno přidělené číslo. Alokační číslo poskytne koordinační studijní středisko.

Pacienti, kteří splňují požadavky na způsobilost, zahájí léčbu na začátku.

Monitorování bezpečnosti pacientů bude prováděno při všech studijních návštěvách; Specifická laboratorní měření se provádějí při jediné návštěvě po 6. měsíci u všech pacientů.

Časový rozvrh návštěvy:

- Skupina PHI: Screening/Základní stav, 1. měsíc, 3. měsíc, 6. měsíc a následující pololetní

- Skupina CHI: měsíc -6 (screening), měsíc -3 (před výchozím stavem), základní stav, měsíc 1, měsíc 6 a následující půlroční návštěvy Post Tx po předčasném a pravidelném přerušení (včetně přerušení HAART kvůli eradikaci , jak je definováno . Následné návštěvy po Tx (PFU1, PFU2, PFU3) se plánují ve 3., 6. a 12. měsíci.

Podle protokolu studie New Era může být léčba přerušena v případě dosažení nedetekovatelnosti HIV-1 RNA v plazmě a provirové DNA v PMBC. Protože je potřeba více virologických, imunologických nebo genetických markerů, aby bylo možné lépe předvídat kontrolu viru po přerušení léčby, schválený dodatek (MUC_NewEra_v3.3 Protokol: EudraCT: 2008-002070-35 datum: 6.11.2014; schválen (BfArM) dne 04.02.2015) předpokládá provedení jednoho dodatečného odběru krve s cílem lépe charakterizovat a rozlišit pacienty New Era z hlediska imunologických, virologických a dalších laboratorních parametrů

3. Řízení bezpečnosti:

Při všech návštěvách budou provedena bezpečnostní měření klinické chemie, hematologie a virologie a fyzikální vyšetření. Všechny nežádoucí události budou zaznamenány.

U pacientek ve fertilním věku dosud neléčených (PHI) bude těhotenský test proveden při screeningu, výchozí stav, 1. měsíc, 3. měsíc, 6. měsíc a následující půl roku až do 90. měsíce.

Předléčeným (CHI) pacientkám ve fertilním věku bude proveden těhotenský test při screeningu, 6 měsíců před výchozím stavem, 3 měsíce před výchozím stavem, při výchozím stavu, v 1. měsíci, 3. měsíci, 6. měsíci a následujících půl roku až do 54. měsíce.

Závažné nežádoucí příhody (SAE):

Jakákoli závažná nežádoucí zkušenost, bez ohledu na to, zda existuje či neexistuje podezření na příčinnou souvislost s hodnoceným produktem (včetně úmrtí z jakékoli příčiny), ke které dojde u kteréhokoli subjektu/pacienta zařazeného do této studie nebo do 14 dnů po ukončení léčby nebo v rámci stanoveného období sledování mimo terapii z důvodu bezpečnosti popsané v protokolu, bez ohledu na to, zda souvisí s hodnoceným přípravkem či nikoli, musí být hlášeno do 24 hodin jednomu z osob uvedených na seznamu zadavatele.

U všech závažných nežádoucích příhod bude vyplněn formulář pro hlášení závažných nežádoucích účinků/těhotenství/předávkování (formulář SAE). Kromě toho bude každý jednotlivý SAE zaznamenán při příslušné studijní návštěvě ve formuláři Case Report Form.

Každá SAE bude plně prošetřena, a pokud souvisí s lékem, bude rozhodnuto, zda poměr rizika/přínosu opravňuje pacienta k pokračování ve studii.

Podezření na neočekávané závažné nežádoucí reakce (SUSAR):

Zadavatel bude hlásit všechny SUSAR podle standardů pro hlášení SUSAR, které jsou definovány v „Podrobné pokyny pro shromažďování, ověřování a předkládání hlášení nežádoucích účinků pocházejících z klinických hodnocení humánních léčivých přípravků – duben 2006“ a v souladu se všemi platné globální zákony a předpisy. Zprávy SUSAR budou obsahovat všechny informace požadované podle formuláře CIOMS I Rady pro mezinárodní organizace lékařských věd.

Sponzor, který není komerční a není držitelem rozhodnutí o registraci (MAH) pro jakýkoli z hodnocených léčivých přípravků (IMP), oznámí všechny relevantní informace o podezření na neočekávanou závažnou nežádoucí reakci (SUSAR), která se objeví v průběhu klinické studie a je smrtelné nebo život ohrožující co nejdříve příslušnému orgánu (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), příslušným etickým komisím, zkoušejícím a výrobcům studovaných léků. To je třeba provést nejpozději do 7 dnů poté, co se sponzor poprvé dozvěděl o reakci. Jakékoli další relevantní informace by měly být zaslány do 8 dnů od nahlášení.

Sponzor oznámí neočekávanou závažnou nežádoucí reakci (SUSAR), která není smrtelná nebo život ohrožující, co nejdříve, a v žádném případě nejpozději do 15 dnů poté, co se sponzor o reakci poprvé dozvěděl.

Zadavatel bude informovat všechny dotčené zkoušející o zjištěních, která by mohla nepříznivě ovlivnit bezpečnost subjektů studie. Je-li to vhodné, mohou být informace agregovány v řádkovém seznamu SUSAR v obdobích a objemu generovaných SUSAR. Tento seznam by měl být doprovázen stručným shrnutím vyvíjejícího se bezpečnostního profilu hodnoceného léčivého přípravku.

Pokud je identifikován významný bezpečnostní problém, buď po obdržení zprávy o jednotlivém případu, nebo po přezkoumání souhrnných údajů, vydá zadavatel co nejdříve sdělení všem zkoušejícím.

Bezpečnostní problém, který má dopad na průběh klinické studie nebo vývojového projektu, včetně pozastavení studijního programu nebo změn protokolů studie souvisejících s bezpečností, by měl být také hlášen zkoušejícím.

Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB):

Studii bude monitorovat nezávislá externí Rada pro monitorování bezpečnosti dat (DSMB)/Výbor pro monitorování dat (DMB). DSMB poskytne doporučení dozorčímu výboru. Dozorčí výbor (skládající se ze sponzora a koordinujícího zkoušejícího Dr. med. Hans Jaeger a hlavní řešitel prof. Johannes Bogner) poskytnou celkové vědecké vedení studie a obdrží a rozhodnou o všech doporučeních DSMB. Dozorčí výbor musí schválit všechny vědecké zprávy týkající se hlavních zjištění studie. Členství, postupy, funkce a odpovědnosti dozorčího výboru a DSMB budou uvedeny v chartě New Era DSMB.

Výroční zpráva o bezpečnosti (ASR):

Kromě urychleného hlášení požadovaného pro SUSAR bude zadavatel jednou ročně v průběhu klinického hodnocení (nebo na vyžádání) předkládat bezpečnostní zprávu příslušnému orgánu (BfArM) a příslušným etickým komisím dotčených členských států.

4. Analýza dat:

Tato studie proof-of-concept využívající malý, cílený počet subjektů se provádí s cílem zjistit, zda je možná eradikace HIV. Od návrhu s placebem se ve světle možné eradikace nedoporučuje. Chronicky infikovaní pacienti slouží jako jejich vlastní kontrola. Před výchozím stavem jsou tito pacienti sledováni na perzistentně supresivní HAART trvající již alespoň 36 měsíců a poté převedeni na HAART s více léky.

Na základě předpokladu, že MDC (multi-drug class) HAART s Raltegravirem a Maravirokem vede k průměrnému snížení alespoň o jeden 1 log u pacientů s PHI a za předpokladu standardní odchylky 1 a 95% intervalu spolehlivosti (0,5-1,5 log) se šířkou 1 se velikost vzorku vypočítá na ≥16 (předpoklad normální distribuce).

Intenzifikace HAART pomocí Raltegraviru a Maravirocu u chronicky infikovaných pacientů s HIV může mít podobné účinky (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). Výpočet velikosti vzorku lze použít i pro chronicky infikované HIV-pacienty.

Byl vybrán vzorek o velikosti 40 pacientů (20 primárně infikovaných pacientů (Stratum I, PHI) a 20 chronicky infikovaných pacientů (Stratum II, CHR). Osoby, které předčasně ukončily studium během prvních 12 měsíců, budou nahrazeny.

V průběhu této studie se neočekávají žádné genderově specifické rozdíly. Aplikace Maraviroc a Raltegravir se u pacientů mužského a ženského pohlaví neliší. Podíl mužů a žen bude pravděpodobně v souladu s epidemiologickými údaji v Německu.

Hypotéza:

Hypotézou této studie je, že pomocí MDC HAART lze dosáhnout průměrného snížení provirové DNA o 1 log do 36 měsíců.

Nulové hypotézy H0: Průměrná redukce provirové DNA < 1 log. Alternativní hypotézy H1: Průměrná redukce provirové DNA ≥1 log Hladina významnosti: 0,05 Statistický test: Jednostranný párový t-test

Nulové hypotézy budou zamítnuty, pokud je p-hodnota testu menší než hladina významnosti (0,05).

Nulové hypotézy budou přijaty, pokud je p-hodnota testu větší než 0,05.

Statistické metody:

Pro přijetí nebo zamítnutí primární hypotézy (ve studii bude použit jednostranný párový t-test.

Provedená analýza bude popisná a průzkumná.