New Era Study: Behandling med Multi Drug Class (MDC) HAART hos HIV-inficerede patienter (NewEra)

1. Rekruttering og behandling:

Rekruttering vil blive stratificeret efter stadium af HIV-infektion og forbehandling:

• Stratum I (PHI patienter):

Patienter med primær HIV-infektion

• Stratum II (CHR-patienter):

Kronisk HIV-inficerede patienter med undertrykt plasma viral belastning i ≥36 måneder under kontinuerlig HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy).

CHR- og PHI-patienter vil blive behandlet med en antiretroviral kombination af fem godkendte stoffer (Multi-Drug Class HAART= MDC HAART). Hvert regime vil indeholde Maraviroc og Raltegravir.

MDC HAART bestående af:

2 NRTI + 1PI + 1 CCR5-antagonist (= Maraviroc; MVC) + 1 INI (= Raltegravir; RAL).

Patienterne i PHI-gruppen vil straks blive behandlet med MDC HAART i en varighed på ≥5-7 år.

Patienterne i CHR-gruppen vil blive behandlet med MDC HAART efter en 6-måneders observationel indledningsfase til måling af laboratorieparametre. Derefter vil HAART blive intensiveret med de respektive manglende lægemiddelklasser af MDC HAART (MVC+RAL). Den respektive behandlingstid vil være 2 år op til maksimalt 7 år fra baseline.

Dosering af antiretrovirale midler inklusive undersøgelseslægemidler Raltegravir og Maraviroc vil være i overensstemmelse med standarddosering som beskrevet i de respektive produktoplysninger (vedhæftet).

• Patienterne vil tage Raltegravir 400 mg (én 400 mg tablet) PO b.i.d. (uden hensyn til mad). Raltegravir, som kan tages på ethvert tidspunkt af dagen, men bør tages på samme tidspunkt hver dag.
• Patienterne vil tage Maraviroc 150 mg (én 150 mg tablet) PO b.i.d. (uden hensyn til mad), hvis den samtidig administrerede PI er RTV-boostet Lopinavir, RTV-boostet Atazanavir, RTV-boostet Saquinavir, RTV-boostet Darunavir. Patienterne vil tage Maraviroc 300 mg (to 150 mg tabletter) PO b.i.d. (uden hensyn til mad) hvis den samtidig administrerede PI er Fosamprenavir eller Tipranavir

I begge behandlingsgrupper kan NRTI'er eller PI'er erstattes af andre NRTI'er eller PI'er i tilfælde af intolerance eller andre årsager efter investigatorens skøn.

Andre behandlinger, som påbegyndes af de behandlende læger, og som kan have en potentiel indvirkning på virale reservoirer (såsom valproinsyre) eller immunmodulatorer, vil ikke blive frarådet i løbet af undersøgelsen.

Hvis nye antiretrovirale midler vil blive godkendt eller tilgængelige via udvidede adgangsprogrammer i løbet af undersøgelsen, som kan være gavnlige for en undersøgelsespatient efter den behandlende læges skøn, kan behandlingsregimet ændres baseret på nuværende viden (=tilføjelse af nye antiretroviralt middel eller erstatning af lægemidler i kuren). Patienter vil ikke blive udelukket fra undersøgelsen, medmindre de når det virologiske endepunkt.

2. Undersøgelsesprocedurer:

Hver potentiel patient skal informeres om undersøgelsens indhold af investigator og underskrive det informerede samtykke, hvis han/hun ønsker at deltage i undersøgelsen.

Derefter vil hver patient blive tildelt et unikt tildelingsnummer ved det første screeningsbesøg. En enkelt patient kan ikke tildeles mere end ét tildelingsnummer. Tildelingsnummer vil blive oplyst af det koordinerende studiecenter.

Patienter, der opfylder berettigelseskravene, vil starte deres medicin ved baseline.

Overvågning af patientsikkerhed vil blive udført ved alle undersøgelsesbesøg; Specifikke laboratorieforanstaltninger udføres ved et enkelt besøg efter måned 6 hos alle patienter.

Tidsplan for besøg:

- PHI-gruppe: Screening/Baseline, måned 1, måned 3, måned 6 og efterfølgende halvårligt

- CHI-gruppe: Måned -6 (Screening), Måned -3 (Pre-baseline), Baseline, Måned 1, Måned 6 og efterfølgende halvårlige Post Tx-besøg efter for tidlig og regelmæssig seponering (inklusive HAART-afbrydelse på grund af eradikation , som defineret. Opfølgningsbesøg efter Tx (PFU1, PFU2, PFU3) er forudset i måned 3, 6 og 12.

Ifølge New Era-undersøgelsesprotokollen kan behandlingen afbrydes i tilfælde af, at HIV-1-RNA ikke kan detekteres i plasma og proviralt DNA i PMBC. Fordi der er behov for flere virologiske, immunologiske eller genetiske markører for bedre at forudsige viruskontrol efter behandlingsafbrydelse, er en godkendt ændring (MUC_NewEra_v3.3 Protokol: EudraCT: 2008-002070-35 dato: 6.11.2014; godkendt (BfArM) den 04.02.2015) har forudset at foretage en ekstra blodprøvetagning med det formål bedre at karakterisere og diskriminere New Era-patienterne med hensyn til immunologiske, virologiske og andre laboratorieparametre

3. Sikkerhedsstyring:

Ved alle besøg vil der blive foretaget sikkerhedsmålinger af klinisk kemi, hæmatologi og virologi samt fysisk undersøgelse. Alle uønskede hændelser vil blive registreret.

Behandlingsnaive (PHI) kvindelige patienter i den fødedygtige alder vil få udført graviditetstest ved screening, baseline, måned 1, måned 3, måned 6 og efterfølgende halvårligt indtil måned 90.

Forbehandlede (CHI) kvindelige patienter i den fødedygtige alder vil få udført graviditetstest ved Screen, 6 måneder før baseline, 3 måneder før baseline, ved baseline, måned 1, måned 3, måned 6 og efterfølgende halvårligt indtil måned 54.

Alvorlige bivirkninger (SAE'er):

Enhver alvorlig uønsket oplevelse, uanset om der er en formodet årsagssammenhæng til forsøgsproduktet (inklusive dødsfald på grund af en hvilken som helst årsag), som opstår for ethvert forsøgsperson/patient, der er indgået i denne undersøgelse eller inden for 14 dage efter ophør af behandlingen eller inden for det etablerede opfølgningsperiode uden behandling for sikkerhed beskrevet i protokollen, uanset om det er relateret til forsøgsproduktet eller ej, skal rapporteres inden for 24 timer til en af ​​de personer, der er anført på sponsoren.

For alle alvorlige uønskede oplevelser udfyldes formularen for alvorlige bivirkninger/graviditet/overdosering (SAE Form). Derudover vil hver enkelt SAE blive registreret ved det respektive studiebesøg i Case Report Form.

Hver SAE vil blive fuldt ud undersøgt, og hvis lægemiddelrelateret, vil der blive truffet en beslutning om, hvorvidt risikoen/fordele berettiger patientens fortsættelse i undersøgelsen.

Formodede uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR'er):

Sponsoren vil indberette alle SUSAR'er i henhold til standarderne for rapportering af SUSAR'er, som er defineret i 'Detaljeret vejledning om indsamling, verifikation og præsentation af bivirkningsrapporter, der stammer fra kliniske forsøg med lægemidler til human brug - april 2006' og i overensstemmelse med alle gældende globale love og regler. SUSAR-rapporter vil omfatte alle oplysninger, der kræves i henhold til CIOMS I-rapporteringsformularen fra Council for International Organisations of Medical Sciences.

Sponsoren, som er ikke-kommerciel og ikke indehaver af markedsføringstilladelsen (MAH) for nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne (IMP'erne), vil rapportere alle relevante oplysninger om en formodet uventet alvorlig bivirkning (SUSAR), som opstår i løbet af et klinisk forsøg og er dødelig eller livstruende så hurtigt som muligt for den kompetente myndighed (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), de relevante etiske komitéer, efterforskerne og producenterne af undersøgelseslægemidlerne. Dette skal gøres senest 7 dage efter, at sponsoren første gang var opmærksom på reaktionen. Alle yderligere relevante oplysninger skal sendes inden for 8 dage efter indberetningen.

En sponsor vil rapportere uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR), som ikke er dødelige eller livstruende, så hurtigt som muligt, og under alle omstændigheder ikke senere end 15 dage efter, at sponsoren først er opmærksom på reaktionen.

Sponsoren vil informere alle berørte efterforskere om resultater, der kan have en negativ indvirkning på forsøgspersoners sikkerhed. Hvis det er relevant, kan oplysningerne aggregeres i en linjeliste over SUSAR'er i perioder og mængden af ​​genererede SUSAR'er. Denne linjeliste bør ledsages af et kortfattet resumé af den udviklende sikkerhedsprofil for forsøgslægemidlet.

Hvis der identificeres et væsentligt sikkerhedsproblem, enten ved modtagelse af en individuel sagsrapport eller ved gennemgang af aggregerede data, vil sponsoren hurtigst muligt udsende en meddelelse til alle efterforskere.

Et sikkerhedsproblem, der påvirker forløbet af det kliniske studie eller udviklingsprojekt, herunder suspension af studieprogrammet eller sikkerhedsrelaterede ændringer af undersøgelsesprotokoller, bør også rapporteres til efterforskerne.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

Undersøgelsen vil blive overvåget af et uafhængigt eksternt Data Safety Monitoring Board (DSMB)/ Data Monitoring Committee (DMB). DSMB vil give anbefalinger til Tilsynsudvalget. Tilsynsudvalget (bestående af sponsor og koordinerende efterforsker Dr. med. Hans Jaeger og hovedforsker prof. Johannes Bogner) vil give den overordnede videnskabelige retning for forsøget og vil modtage og tage stilling til eventuelle anbefalinger fra DSMB. Tilsynsudvalget skal godkende alle videnskabelige rapporter vedrørende de vigtigste resultater af forsøget. Tilsynsudvalgets og DSMBs medlemskab, procedurer, funktioner og ansvar vil blive identificeret i New Era DSMB Charter.

Årlig sikkerhedsrapport (ASR):

Ud over den hurtige rapportering, der kræves for SUSAR, vil sponsor en gang om året under hele det kliniske forsøg (eller efter anmodning) indsende en sikkerhedsrapport til den kompetente myndighed (BfArM) og de relevante etiske komitéer i de berørte medlemsstater.

4. Dataanalyse:

Denne proof-of-concept-undersøgelse med et lille, målrettet antal forsøgspersoner udføres for at afgøre, om udryddelse af HIV er mulig. Et design med placebo blev frarådet i lyset af mulig udryddelse. De kronisk inficerede patienter fungerer som deres egne kontroller. Før baseline overvåges disse patienter, mens de er i vedvarende undertrykkende HAART, der varer allerede i mindst 36 måneder og skiftes derefter til multilægemiddelklasse HAART.

Baseret på antagelsen, at MDC (multi-drug class) HAART med Raltegravir og Maraviroc fører til en gennemsnitlig reduktion på mindst én 1 log hos patienter med PHI og forudsat en standardafvigelse på 1 og et 95 % konfidensinterval (0,5-1,5) log) med en bredde på 1, er prøvestørrelsen beregnet til ≥16 (antagelse om normalfordeling).

Intensivering af HAART med Raltegravir og Maraviroc hos kronisk inficerede HIV-patienter kan have lignende virkninger (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). Prøvestørrelsesberegning kan også bruges til kronisk inficerede HIV-patienter.

En prøvestørrelse på 40 patienter (20 primært inficerede patienter (Stratum I, PHI) og 20 kronisk inficerede patienter (Stratum II, CHR) blev valgt. Frafald inden for de første 12 måneder vil blive erstattet.

I løbet af denne undersøgelse forventes ingen kønsspecifikke forskelle. Anvendelsen af ​​Maraviroc og Raltegravir adskiller sig ikke hos mandlige og kvindelige patienter. Andelen af ​​mandlige og kvindelige patienter vil sandsynligvis være i overensstemmelse med de epidemiologiske data i Tyskland.

Hypotese:

Hypoteserne for denne undersøgelse er, at med MDC HAART kan en gennemsnitlig reduktion i proviralt DNA på 1 log opnås med 36 måneder.

Nulhypoteser H0: Gennemsnitlig reduktion af proviralt DNA < 1 log. Alternative hypoteser H1: Gennemsnitlig reduktion af proviralt DNA ≥1 log Signifikansniveau: 0,05 Statistisk test: Ensidet parret t-test

Nulhypoteserne vil blive forkastet, hvis testens p-værdi er mindre end signifikansniveauet (0,05).

Nulhypoteserne vil blive accepteret, hvis testens p-værdi er større end 0,05.

Statistiske metoder:

Til at acceptere eller afvise den primære hypotese (for forsøget vil en-halet parret t-test blive brugt.

Udført analyse vil være beskrivende og udforskende.