Исследование «Новая эра»: лечение ВИЧ-инфицированными пациентами с помощью ВААРТ с несколькими классами лекарств (MDC) (NewEra)

1. Набор и лечение:

Набор будет стратифицирован в соответствии со стадией ВИЧ-инфекции и предварительным лечением:

• Уровень I (пациенты PHI):

Пациенты с первичной ВИЧ-инфекцией

• Уровень II (пациенты с ХР):

Хронически ВИЧ-инфицированные пациенты с подавленной вирусной нагрузкой в ​​плазме в течение ≥36 месяцев, получающие непрерывную ВААРТ (высокоактивную антиретровирусную терапию).

Пациентов с CHR и PHI будут лечить антиретровирусной комбинацией из пяти одобренных веществ (многокомпонентная ВААРТ = MDC HAART). Каждая схема будет содержать маравирок и ралтегравир.

MDC HAART, состоящий из:

2 НИОТ + 1ИП + 1 антагонист CCR5 (= Маравирок; MVC) + 1 ИНИ (= ралтегравир; RAL).

Пациентам ФИ-группы будет немедленно назначена ВААРТ с МДК продолжительностью ≥5-7 лет.

Пациенты группы CHR будут лечиться MDC HAART после 6-месячного вводного этапа наблюдения для измерения лабораторных показателей. Затем ВААРТ будет усилена соответствующими отсутствующими классами препаратов MDC HAART (MVC+RAL). Соответствующее время лечения будет составлять от 2 лет до максимум 7 лет от исходного уровня.

Дозировка антиретровирусных препаратов, включая исследуемые препараты Ралтегравир и Маравирок, будет соответствовать стандартной дозировке, как указано в соответствующей информации о продукте (прилагается).

• Пациенты будут принимать ралтегравир 400 мг (одна таблетка 400 мг) перорально два раза в день. (без учета еды). Ралтегравир, который можно принимать в любое время суток, но следует принимать в одно и то же время каждый день.
• Пациенты будут принимать Маравирок 150 мг (одна таблетка 150 мг) перорально два раза в день. (независимо от приема пищи), если совместно вводимым ИП является лопинавир, усиленный ритонавиром, атазанавир, усиленный ритонавиром, саквинавир, усиленный ритонавиром, дарунавир, усиленный ритонавиром. Пациенты будут принимать Маравирок 300 мг (две таблетки по 150 мг) перорально два раза в день. (независимо от приема пищи), если совместно вводимым ИП является фосампренавир или типранавир

В обеих группах лечения НИОТ или ИП могут быть заменены другими НИОТ или ИП в случае непереносимости или по другим причинам по усмотрению исследователя.

Другие виды лечения, начатые лечащими врачами и потенциально воздействующие на вирусные резервуары (например, вальпроевая кислота) или иммуномодуляторы, не будут обескуражены в ходе исследования.

Если новые антиретровирусные препараты будут одобрены или доступны через программы расширенного доступа в ходе исследования, которые могут быть полезны для исследуемого пациента по усмотрению лечащего врача, схема лечения может быть изменена на основе текущих знаний (= добавление новых антиретровирусное средство или замена препаратов схемы). Пациенты не будут исключены из исследования, если они не достигнут вирусологической конечной точки.

2. Процедуры исследования:

Каждый потенциальный пациент должен быть проинформирован исследователем о содержании исследования и подписать информированное согласие, если он/она желает участвовать в исследовании.

Затем каждому пациенту будет присвоен уникальный идентификационный номер при первом посещении скрининга. Одному пациенту не может быть назначено более одного номера присвоения. Номер распределения будет предоставлен координирующим исследовательским центром.

Пациенты, отвечающие требованиям приемлемости, начнут прием лекарств на исходном уровне.

Мониторинг безопасности пациентов будет проводиться во время всех визитов в рамках исследования; Специфические лабораторные измерения проводятся при однократном посещении через 6 месяцев у всех пациентов.

График посещения:

- PHI-группа: скрининг/базовый уровень, месяц 1, месяц 3, месяц 6 и последующие полгода

- CHI-группа: Месяц -6 (скрининг), Месяц -3 (до исходного уровня), Исходный уровень, Месяц 1, Месяц 6 и последующие визиты после трансплантации раз в полгода после преждевременного и регулярного прекращения (включая прерывание ВААРТ в связи с эрадикацией) , как определено . Последующие визиты после Tx (PFU1, PFU2, PFU3) предусмотрены через 3, 6 и 12 месяцев.

Согласно протоколу исследования New Era, лечение может быть прервано в случае достижения неопределяемости РНК ВИЧ-1 в плазме и провирусной ДНК в ПРМВС. Поскольку необходимо больше вирусологических, иммунологических или генетических маркеров для лучшего прогнозирования контроля над вирусом после прерывания лечения, утвержденная Поправка (MUC_NewEra_v3.3 Протокол: EudraCT: 2008-002070-35 дата: 6.11.2014; утвержден (BfArM) 04.02.2015) предусматривает проведение одного дополнительного забора крови с целью лучшей характеристики и классификации пациентов Новой Эры по иммунологическим, вирусологическим и другим лабораторным параметрам.

3. Управление безопасностью:

Во время всех посещений будут проводиться клинические биохимические, гематологические и вирусологические измерения безопасности, а также медицинский осмотр. Все нежелательные явления будут зарегистрированы.

Пациентам детородного возраста, ранее не получавшим лечения (PHI), будет проводиться тест на беременность при скрининге, исходном уровне, месяце 1, месяце 3, месяце 6 и в последующие полгода до 90 месяца.

Предварительно пролеченные (CHI) пациентки детородного возраста будут проходить тест на беременность во время скрининга, за 6 месяцев до исходного уровня, за 3 месяца до исходного уровня, на исходном уровне, в 1-й, 3-й, 6-й месяц и последующие полгода до 54-го месяца.

Серьезные нежелательные явления (СНЯ):

Любой серьезный неблагоприятный опыт, независимо от того, есть ли подозрение на причинно-следственную связь с исследуемым продуктом (включая смерть по любой причине), который возникает у любого субъекта/пациента, включенного в данное исследование, или в течение 14 дней после прекращения лечения, или в течение установленного срока. Последующий период после прекращения терапии для обеспечения безопасности, описанный в протоколе, независимо от того, связан ли он с исследуемым продуктом или нет, должен быть сообщен в течение 24 часов одному из лиц, перечисленных в списке спонсоров.

Для всех серьезных нежелательных явлений будет заполнена форма отчета о серьезном нежелательном опыте/беременности/передозировке (форма SAE). Кроме того, каждое СНЯ будет зарегистрировано во время соответствующего учебного визита в форме истории болезни.

Каждое СНЯ будет полностью исследовано, и, если оно связано с лекарственным средством, будет принято решение о том, оправдывает ли соотношение риск/польза продолжение участия пациента в исследовании.

Предполагаемые непредвиденные серьезные побочные реакции (SUSAR):

Спонсор будет сообщать обо всех SUSAR в соответствии со стандартами отчетности о SUSAR, которые определены в «Подробном руководстве по сбору, проверке и представлению отчетов о нежелательных реакциях, возникающих в результате клинических испытаний лекарственных средств для человека — апрель 2006 г.» и в соответствии со всеми применимые глобальные законы и правила. Отчеты SUSAR будут включать всю информацию, необходимую в соответствии с формой отчетности Совета международных организаций медицинских наук CIOMS I.

Спонсор, который не является коммерческим и не является держателем регистрационного удостоверения (ДРУ) для любого из исследуемых лекарственных препаратов (ИЛП), должен сообщить всю соответствующую информацию о подозреваемой неожиданной серьезной нежелательной реакции (SUSAR), которая возникает в ходе клинического исследования и является смертельным или опасным для жизни, как можно скорее компетентному органу (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), соответствующим комитетам по этике, исследователям и производителям исследуемых препаратов. Это необходимо сделать не позднее, чем через 7 дней после того, как Спонсор впервые узнал о реакции. Любая дополнительная соответствующая информация должна быть отправлена ​​в течение 8 дней после отчета.

Спонсор сообщит о неожиданной серьезной нежелательной реакции (SUSAR), которая не является смертельной или опасной для жизни, как можно скорее, и в любом случае не позднее, чем через 15 дней после того, как Спонсор впервые узнает о реакции.

Спонсор информирует всех заинтересованных исследователей о результатах, которые могут неблагоприятно повлиять на безопасность субъектов исследования. При необходимости информация может быть объединена в линейный список SUSAR по периодам и объему созданных SUSAR. Этот линейный список должен сопровождаться кратким описанием меняющегося профиля безопасности исследуемого лекарственного средства.

Если будет выявлена ​​серьезная проблема безопасности либо после получения отчета об отдельном случае, либо после рассмотрения совокупных данных, спонсор как можно скорее направит сообщение всем исследователям.

Исследователям также следует сообщать о проблеме безопасности, влияющей на ход клинического исследования или проекта разработки, включая приостановку программы исследования или внесение поправок в протоколы исследования, связанных с безопасностью.

Совет по мониторингу безопасности данных (DSMB):

Исследование будет контролироваться независимым внешним Советом по мониторингу безопасности данных (DSMB)/Комитетом по мониторингу данных (DMB). DSMB предоставит рекомендации Комитету по надзору. Комитет по надзору (состоящий из спонсора и исследователя-координатора д-ра мед. Ханс Йегер и главный исследователь профессор Йоханнес Богнер) будут обеспечивать общее научное направление исследования, а также получать и принимать решения по любым рекомендациям, сделанным DSMB. Комитет по надзору должен одобрить все научные отчеты, касающиеся основных результатов исследования. Состав, процедуры, функции и обязанности Комитета по надзору и DSMB будут определены в Уставе DSMB New Era.

Годовой отчет о безопасности (ASR):

В дополнение к ускоренной отчетности, необходимой для SUSAR, Спонсор будет представлять один раз в год в течение всего клинического исследования (или по запросу) отчет о безопасности в компетентный орган (BfArM) и соответствующие комитеты по этике заинтересованных государств-членов.

4. Анализ данных:

Это экспериментальное исследование с использованием небольшого целевого числа субъектов проводится для определения возможности искоренения ВИЧ. Дизайн с плацебо не одобрялся ввиду возможной эрадикации. Хронически инфицированные пациенты служат в качестве собственного контроля. До исходного уровня эти пациенты находятся под наблюдением во время персистирующей супрессивной ВААРТ, продолжающейся уже не менее 36 месяцев, а затем переводятся на ВААРТ с несколькими препаратами.

Основываясь на предположении, что ВААРТ МДК (мультимедикаментозный класс) с ралтегравиром и маравироком приводит к среднему снижению по меньшей мере на 1 log у пациентов с PHI, при стандартном отклонении 1 и доверительном интервале 95% (0,5–1,5 log) с шириной 1, размер выборки рассчитывается как ≥16 (при условии нормального распределения).

Интенсификация ВААРТ ралтегравиром и маравироком у хронически инфицированных ВИЧ-пациентов может иметь аналогичные эффекты (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). Расчет размера выборки можно использовать и для хронически инфицированных ВИЧ-пациентов.

Был выбран размер выборки из 40 пациентов (20 первично инфицированных пациентов (уровень I, PHI) и 20 пациентов с хронической инфекцией (уровень II, CHR). Выпадающие в течение первых 12 месяцев будут заменены.

В ходе данного исследования не ожидается каких-либо гендерных различий. Применение маравирока и ралтегравира не различается у пациентов мужского и женского пола. Соотношение пациентов мужского и женского пола, вероятно, будет соответствовать эпидемиологическим данным Германии.

Гипотеза:

Гипотеза этого исследования заключается в том, что с помощью ВААРТ с MDC среднее снижение провирусной ДНК на 1 log может быть достигнуто к 36 месяцам.

Нулевые гипотезы H0: Среднее сокращение провирусной ДНК <1 log. Альтернативные гипотезы H1: среднее снижение провирусной ДНК ≥1 log Уровень значимости: 0,05 Статистический тест: односторонний парный t-критерий

Нулевые гипотезы будут отклонены, если p-значение теста меньше уровня значимости (0,05).

Нулевые гипотезы будут приняты, если p-значение теста больше 0,05.

Статистические методы:

Для принятия или отклонения основной гипотезы (исследования) будет использоваться односторонний парный t-критерий.

Проведенный анализ будет носить описательный и исследовательский характер.