New Era Study: behandeling met Multi Drug Class (MDC) HAART bij HIV-geïnfecteerde patiënten (NewEra)

1. Werving en behandeling:

Werving zal worden gestratificeerd volgens stadium van hiv-infectie en voorbehandeling:

• Stratum I (PHI-patiënten):

Patiënten die zich presenteren met een primaire hiv-infectie

• Stratum II (CHR-patiënten):

Chronisch met hiv geïnfecteerde patiënten met een onderdrukte plasmavirale belasting gedurende ≥36 maanden onder continue HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy).

CHR- en PHI-patiënten worden behandeld met een antiretrovirale combinatie van vijf goedgekeurde stoffen (Multi-Drug Class HAART= MDC HAART). Elk regime zal Maraviroc en Raltegravir bevatten.

MDC HAART bestaande uit:

2 NRTI + 1PI + 1 CCR5-antagonist (= Maraviroc; MVC) + 1 INI (= Raltegravir; RAL).

De patiënten van de PHI-groep zullen direct behandeld worden met MDC HAART voor een duur van ≥5-7 jaar.

De patiënten van de CHR-groep zullen worden behandeld met MDC HAART na een observatiefase van 6 maanden voor het meten van laboratoriumparameters. Vervolgens wordt HAART geïntensiveerd met de respectieve ontbrekende medicijnklassen van MDC HAART (MVC+RAL). De respectievelijke behandeltijd is 2 jaar tot maximaal 7 jaar vanaf de uitgangswaarde.

De dosering van antiretrovirale middelen, waaronder de onderzoeksgeneesmiddelen Raltegravir en Maraviroc, zal in overeenstemming zijn met de standaarddosering zoals beschreven in de respectievelijke productinformatie (bijgevoegd).

• Patiënten zullen Raltegravir 400 mg (één tablet van 400 mg) oraal tweemaal daags innemen. (zonder rekening te houden met eten). Raltegravir, dat op elk moment van de dag kan worden ingenomen, maar elke dag op hetzelfde tijdstip moet worden ingenomen.
• Patiënten zullen Maraviroc 150 mg (één tablet van 150 mg) oraal tweemaal daags innemen. (ongeacht voedsel) als de gelijktijdig toegediende PI RTV-geboost Lopinavir, RTV-boost Atazanavir, RTV-boost saquinavir, RTV-boost Darunavir is. Patiënten zullen Maraviroc 300 mg (twee tabletten van 150 mg) oraal tweemaal daags innemen. (ongeacht voedsel) als de gelijktijdig toegediende PI Fosamprenavir of Tipranavir is

In beide behandelingsgroepen kunnen NRTI's of PI's worden vervangen door andere NRTI's of PI's in geval van onverdraagbaarheid of andere redenen naar goeddunken van de onderzoeker.

Andere behandelingen die door de behandelende artsen worden geïnitieerd en die mogelijk een impact kunnen hebben op virale reservoirs (zoals valproïnezuur) of immunomodulatoren, zullen in de loop van het onderzoek niet worden ontmoedigd.

Als er in de loop van het onderzoek nieuwe antiretrovirale middelen worden goedgekeurd of beschikbaar komen via uitgebreide toegangsprogramma's die gunstig kunnen zijn voor een onderzoekspatiënt naar goeddunken van de behandelend arts, kan het behandelingsregime worden aangepast op basis van de huidige kennis (=toevoeging van nieuwe antiretroviraal middel of vervanging van geneesmiddelen van het regime). Patiënten worden niet uitgesloten van het onderzoek tenzij ze het virologische eindpunt bereiken.

2. Studieprocedures:

Elke potentiële patiënt moet door de onderzoeker worden geïnformeerd over de inhoud van het onderzoek en moet de geïnformeerde toestemming ondertekenen als hij/zij wil deelnemen aan het onderzoek.

Vervolgens krijgt elke patiënt bij het eerste screeningsbezoek een uniek toewijzingsnummer toegewezen. Een enkele patiënt kan niet aan meer dan één toewijzingsnummer worden toegewezen. Het toekenningsnummer wordt verstrekt door het coördinerend studiecentrum.

Patiënten die aan de geschiktheidsvereisten voldoen, starten hun medicatie bij baseline.

Tijdens alle studiebezoeken zal toezicht worden gehouden op de veiligheid van de patiënt; Bij alle patiënten worden na maand 6 specifieke laboratoriummetingen uitgevoerd tijdens een enkel bezoek.

Tijdschema bezoek:

- PHI-groep: Screening/Baseline, maand 1, maand 3, maand 6 en volgende halfjaarlijks

- CHI-groep: Maand -6 (Screening), Maand -3 (Pre-baseline), Baseline, Maand 1, Maand 6 en volgende halfjaarlijkse Post Tx-bezoeken na voortijdige en regelmatige stopzetting (inclusief HAART-onderbreking als gevolg van uitroeiing , zoals gedefinieerd . Vervolgbezoeken na Tx (PFU1, PFU2, PFU3) zijn voorzien op maand 3, 6 en 12.

Volgens het New Era-onderzoeksprotocol kan de behandeling worden onderbroken als hiv-1-RNA in plasma en proviraal DNA in PMBC ondetecteerbaar worden. Omdat er meer virologische, immunologische of genetische markers nodig zijn om viruscontrole beter te voorspellen na onderbreking van de behandeling, is een goedgekeurd amendement (MUC_NewEra_v3.3 Protocol: EudraCT: 2008-002070-35 datum: 6.11.2014; goedgekeurd (BfArM) op 04.02.2015) heeft voorzien om één extra bloedafname uit te voeren met als doel de New Era-patiënten beter te karakteriseren en te onderscheiden in termen van immunologische, virologische en andere laboratoriumparameters

3. Veiligheidsbeheer:

Bij alle bezoeken zullen veiligheidsmetingen van klinische chemie, hematologie en virologie en lichamelijk onderzoek worden uitgevoerd. Alle bijwerkingen worden geregistreerd.

Behandelingsnaïeve (PHI) vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, zullen een zwangerschapstest laten uitvoeren bij screening, baseline, maand 1, maand 3, maand 6 en daarna halfjaarlijks tot maand 90.

Bij voorbehandelde (CHI) vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, zal een zwangerschapstest worden uitgevoerd op Screen, 6 maanden voorafgaand aan baseline, 3 maanden voorafgaand aan baseline, op baseline, maand 1, maand 3, maand 6 en daarna halfjaarlijks tot maand 54.

Ernstige ongewenste voorvallen (SAE's):

Elke ernstige bijwerking, ongeacht of er een vermoedelijk oorzakelijk verband is met het onderzoeksproduct (inclusief overlijden door welke oorzaak dan ook), die optreedt bij een proefpersoon/patiënt die aan dit onderzoek deelnam of binnen 14 dagen na stopzetting van de behandeling of binnen de vastgestelde de in het protocol beschreven follow-upperiode zonder therapie, al dan niet gerelateerd aan het onderzoeksproduct, moet binnen 24 uur worden gemeld aan een van de personen die op de sponsor vermeld staan.

Voor alle ernstige bijwerkingen wordt het meldingsformulier voor ernstige ongewenste ervaringen/zwangerschap/overdosis (SAE-formulier) ingevuld. Bovendien wordt elke afzonderlijke SAE tijdens het respectieve studiebezoek geregistreerd in het Case Report Form.

Elke SAE zal volledig worden onderzocht en, indien geneesmiddelgerelateerd, zal een beslissing worden genomen over de vraag of het risico/voordeel de voortzetting van de patiënt in het onderzoek rechtvaardigt.

Vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR's):

De sponsor zal alle SUSAR's rapporteren volgens de standaarden voor het rapporteren van SUSAR's die zijn gedefinieerd in 'Detailed guidance on the collection, verificatie and presentation of adverse reaction reports resulting from clinical trials on medicinal products for human use - April 2006' en in overeenstemming met alle toepasselijke wereldwijde wet- en regelgeving. SUSAR-rapporten bevatten alle informatie die vereist is volgens het CIOMS I-rapportageformulier van de Council for International Organizations of Medical Sciences.

De sponsor die niet-commercieel is en geen houder van de vergunning voor het in de handel brengen (MAH) voor een van de geneesmiddelen voor onderzoek (GMP's) zal alle relevante informatie rapporteren over een vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerking (SUSAR) die optreedt tijdens een klinisch onderzoek en dodelijk of levensbedreigend is, zo snel mogelijk te melden aan de bevoegde autoriteit (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), de relevante ethische commissies, de onderzoekers en de fabrikanten van de onderzoeksgeneesmiddelen. Dit dient te gebeuren uiterlijk 7 dagen nadat de Sponsor voor het eerst op de hoogte was van de reactie. Alle aanvullende relevante informatie moet binnen 8 dagen na de melding worden verzonden.

Een Sponsor zal zo spoedig mogelijk, en in ieder geval niet later dan 15 dagen nadat de Sponsor voor het eerst kennis heeft genomen van de reactie, een onverwachte ernstige bijwerking (SUSAR) melden die niet dodelijk of levensbedreigend is.

De sponsor zal alle betrokken onderzoekers op de hoogte brengen van bevindingen die de veiligheid van proefpersonen negatief kunnen beïnvloeden. Indien van toepassing kan de informatie worden geaggregeerd in een regellijst van SUSAR's in perioden en het volume van de gegenereerde SUSAR's. Deze regellijst moet vergezeld gaan van een beknopte samenvatting van het zich ontwikkelende veiligheidsprofiel van het geneesmiddel voor onderzoek.

Als er een significant veiligheidsprobleem wordt vastgesteld, hetzij na ontvangst van een individueel casusrapport, hetzij na beoordeling van geaggregeerde gegevens, zal de sponsor zo snel mogelijk een mededeling doen uitgaan naar alle onderzoekers.

Een veiligheidskwestie die van invloed is op het verloop van de klinische studie of het ontwikkelingsproject, inclusief opschorting van het studieprogramma of veiligheidsgerelateerde wijzigingen in onderzoeksprotocollen, moet ook aan de onderzoekers worden gemeld.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

Het onderzoek zal worden gecontroleerd door een onafhankelijke externe Data Safety Monitoring Board (DSMB)/Data Monitoring Committee (DMB). De DSMB zal aanbevelingen doen aan de Oversight Committee. De Oversight Committee (bestaande uit de sponsor en coördinerend onderzoeker Dr. med. Hans Jaeger en hoofdonderzoeker prof. Johannes Bogner) zullen de algemene wetenschappelijke richting voor het onderzoek geven en zullen eventuele aanbevelingen van de DSMB ontvangen en daarover beslissen. De toezichtscommissie moet alle wetenschappelijke rapporten over de belangrijkste bevindingen van het onderzoek goedkeuren. Het lidmaatschap, de procedures, de functies en de verantwoordelijkheden van het Oversight Committee en de DSMB zullen worden vastgesteld in het New Era DSMB-handvest.

Jaarlijks veiligheidsrapport (ASR):

Naast de versnelde rapportage die vereist is voor SUSAR, zal de sponsor tijdens de klinische proef eenmaal per jaar (of op verzoek) een veiligheidsrapport indienen bij de bevoegde autoriteit (BfArM) en de relevante ethische commissies van de betrokken lidstaten.

4. Gegevensanalyse:

Dit proof-of-concept-onderzoek met een klein, gericht aantal proefpersonen wordt uitgevoerd om te bepalen of uitroeiing van hiv mogelijk is. Een ontwerp met een placebo werd afgeraden in het licht van mogelijke uitroeiing. De chronisch geïnfecteerde patiënten dienen als hun eigen controles. Voorafgaand aan de uitgangssituatie worden deze patiënten gecontroleerd terwijl ze aanhoudend onderdrukkende HAART gebruiken die al ten minste 36 maanden aanhoudt en vervolgens worden overgeschakeld op HAART met meerdere geneesmiddelen.

Gebaseerd op de veronderstelling dat MDC (multi-drug class) HAART met Raltegravir en Maraviroc leidt tot een gemiddelde reductie van ten minste één log bij patiënten met PHI en uitgaande van een standaarddeviatie van 1 en een betrouwbaarheidsinterval van 95% (0,5-1,5 log) met een breedte van 1, wordt de steekproefomvang berekend op ≥16 (aanname van normale verdeling).

Intensivering van HAART met Raltegravir en Maraviroc bij chronisch geïnfecteerde HIV-patiënten kan vergelijkbare effecten hebben (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). De berekening van de steekproefomvang kan ook worden gebruikt voor chronisch geïnfecteerde HIV-patiënten.

Er werd gekozen voor een steekproef van 40 patiënten (20 primair geïnfecteerde patiënten (Stratum I, PHI) en 20 chronisch geïnfecteerde patiënten (Stratum II, CHR). Uitvallers in de eerste 12 maanden worden vervangen.

In de loop van dit onderzoek worden geen seksespecifieke verschillen verwacht. De toepassing van Maraviroc en Raltegravir verschilt niet bij mannelijke en vrouwelijke patiënten. Het aandeel mannelijke en vrouwelijke patiënten zal waarschijnlijk in overeenstemming zijn met de epidemiologische gegevens in Duitsland.

Hypothese:

De hypothese van deze studie is dat met MDC HAART een gemiddelde vermindering van proviraal DNA van 1 log kan worden bereikt in 36 maanden.

Nulhypothesen H0: gemiddelde reductie van proviraal DNA < 1 log. Alternatieve hypothesen H1: Gemiddelde vermindering van proviraal DNA ≥1 log Significantieniveau: 0,05 Statistische toets: eenzijdige gepaarde t-toets

De nulhypothesen worden verworpen als de p-waarde van de toets lager is dan het significantieniveau (0,05).

De nulhypothesen worden geaccepteerd als de p-waarde van de toets groter is dan 0,05.

Statistische methoden:

Voor het accepteren of verwerpen van de primaire hypothese (van de proef) wordt een eenzijdige gepaarde t-toets gebruikt.

De uitgevoerde analyse zal beschrijvend en verkennend zijn.