Estudo da Nova Era: Tratamento com HAART de Classe Múltipla de Drogas (MDC) em Pacientes Infectados pelo HIV (NewEra)

1. Recrutamento e Tratamento:

O recrutamento será estratificado de acordo com o estágio da infecção pelo HIV e pré-tratamento:

• Estrato I (pacientes PHI):

Pacientes com infecção primária por HIV

• Estrato II (pacientes com CHR):

Pacientes cronicamente infectados pelo HIV com carga viral plasmática suprimida por ≥36 meses sob HAART (Terapia Antirretroviral Altamente Ativa) contínua.

Pacientes com CHR e PHI serão tratados com uma combinação antirretroviral de cinco substâncias aprovadas (Multi-Drug Class HAART= MDC HAART). Cada regime conterá Maraviroc e Raltegravir.

MDC HAART consistindo em:

2 NRTI + 1PI + 1 antagonista CCR5 (= Maraviroc; MVC) + 1 INI (= Raltegravir; RAL).

Os pacientes do grupo PHI serão imediatamente tratados com MDC HAART por um período de ≥5-7 anos.

Os pacientes do grupo CHR serão tratados com MDC HAART após uma fase de introdução de observação de 6 meses para medição de parâmetros laboratoriais. Em seguida, a HAART será intensificada com as respectivas classes de drogas ausentes da MDC HAART (MVC+RAL). O respectivo tempo de tratamento será de 2 anos até um máximo de 7 anos a partir da linha de base.

A dosagem de antirretrovirais, incluindo os medicamentos do estudo Raltegravir e Maraviroc, será de acordo com a dosagem padrão, conforme descrito nas respectivas informações do produto (anexas).

• Os pacientes tomarão Raltegravir 400 mg (um comprimido de 400 mg) PO b.i.d. (sem levar em conta a comida). Raltegravir que pode ser tomado a qualquer hora do dia, mas deve ser tomado à mesma hora todos os dias.
• Os pacientes tomarão Maraviroc 150 mg (um comprimido de 150 mg) PO b.i.d. (independentemente da alimentação) se o IP coadministrado for Lopinavir potenciado com RTV, Atazanavir potenciado com RTV, Saquinavir potenciado com RTV, Darunavir potenciado com RTV. Os pacientes tomarão Maraviroc 300 mg (dois comprimidos de 150 mg) PO b.i.d. (independentemente da alimentação) se o IP coadministrado for Fosamprenavir ou Tipranavir

Em ambos os grupos de tratamento, os NRTIs ou IPs podem ser substituídos por outros NRTIs ou IPs em caso de intolerabilidade ou outros motivos, a critério do investigador.

Outros tratamentos que são iniciados pelos médicos assistentes e que podem ter um impacto potencial nos reservatórios virais (como ácido valpróico) ou imunomoduladores não serão desencorajados durante o estudo.

Se novos agentes antirretrovirais forem aprovados ou disponibilizados por meio de programas de acesso expandido durante o curso do estudo que possam ser benéficos para um paciente do estudo, a critério do médico assistente, o regime de tratamento pode ser modificado com base no conhecimento atual (= adição de novos antirretroviral ou reposição de drogas do esquema). Os pacientes não serão excluídos do estudo, a menos que atinjam o ponto final virológico.

2. Procedimentos de estudo:

Cada paciente em potencial deve ser informado sobre o conteúdo do estudo pelo investigador e assinar o consentimento informado se quiser participar do estudo.

Em seguida, cada paciente receberá um número de alocação exclusivo na primeira visita de triagem. Um único paciente não pode ser atribuído a mais de um número de alocação. O número de alocação será fornecido pelo centro de estudos coordenador.

Os pacientes que atendem aos requisitos de elegibilidade iniciarão sua medicação na linha de base.

O monitoramento da segurança do paciente será realizado em todas as visitas do estudo; Medidas laboratoriais específicas são realizadas em uma única visita após o mês 6 em todos os pacientes.

Horário da visita:

- Grupo PHI: Triagem/Baseline, Mês 1, Mês 3, Mês 6 e seguintes semestrais

- Grupo CHI: Mês -6 (Triagem), Mês -3 (Pré-linha de base), Linha de Base, Mês 1, Mês 6 e após visitas semestrais Pós Tx após prematuro e descontinuação regular (incluindo interrupção HAART devido à erradicação , como definido . Visitas de acompanhamento após Tx (PFU1, PFU2, PFU3) estão previstas para os meses 3, 6 e 12.

De acordo com o protocolo de estudo da New Era, o tratamento pode ser interrompido em caso de indetectabilidade do RNA do HIV-1 no plasma e do DNA proviral no PMBC. Como são necessários mais marcadores virológicos, imunológicos ou genéticos para prever melhor o controle do vírus após a interrupção do tratamento, foi aprovada uma Emenda (MUC_NewEra_v3.3 Protocolo: EudraCT: 2008-002070-35 data: 6.11.2014; aprovado (BfArM) em 04.02.2015) prevê a realização de mais uma colheita de sangue com o objetivo de melhor caracterizar e discriminar os doentes da Nova Era em termos imunológicos, virológicos e outros parâmetros laboratoriais

3. Gestão de Segurança:

Em todas as visitas, serão realizadas medições de segurança de química clínica, hematologia e virologia e exame físico. Todos os eventos adversos serão registrados.

Pacientes do sexo feminino virgens de tratamento (PHI) com potencial para engravidar farão um teste de gravidez na triagem, linha de base, mês 1, mês 3, mês 6 e semestralmente até o mês 90.

Pacientes do sexo feminino pré-tratadas (CHI) com potencial para engravidar terão um teste de gravidez realizado na triagem, 6 meses antes da linha de base, 3 meses antes da linha de base, na linha de base, mês 1, mês 3, mês 6 e semestralmente seguinte até o mês 54.

Eventos Adversos Graves (SAE's):

Qualquer experiência adversa grave, havendo ou não uma relação causal suspeita com o produto sob investigação (incluindo morte por qualquer causa), que ocorra com qualquer sujeito/paciente incluído neste estudo ou dentro de 14 dias após a interrupção do tratamento ou dentro do prazo estabelecido o período de acompanhamento fora da terapia para segurança descrito no protocolo, relacionado ou não ao produto experimental, deve ser relatado dentro de 24 horas a um dos indivíduos listados no patrocinador.

Para todas as experiências adversas graves, o Formulário de Relato de Caso de Experiência Adversa Grave/Gravidez/Superdose (Formulário SAE) será preenchido. Além disso, cada SAE individual será registrado na respectiva visita de estudo no Formulário de Relato de Caso.

Cada SAE será totalmente investigado e, se relacionado ao medicamento, será tomada uma decisão sobre se o risco/benefício justifica a continuação do paciente no estudo.

Reações Adversas Graves Inesperadas Suspeitas (SUSAR):

O Patrocinador notificará todas as SUSARs de acordo com os padrões de notificação de SUSARs definidos em 'Orientação detalhada sobre a coleta, verificação e apresentação de relatórios de reações adversas decorrentes de ensaios clínicos de medicamentos para uso humano - abril de 2006' e de acordo com todas as leis e regulamentos globais aplicáveis. Os relatórios do SUSAR incluirão todas as informações exigidas de acordo com o formulário de relatório CIOMS I do Conselho para Organizações Internacionais de Ciências Médicas.

O Patrocinador que não é comercial e não é Titular da Autorização de Introdução no Mercado (MAH) para qualquer um dos Medicamentos Experimentais (PIMs) irá relatar todas as informações relevantes sobre uma suspeita de reação adversa grave inesperada (SUSAR) que ocorre durante o curso de um ensaio clínico e é fatal ou com risco de vida o mais rápido possível à autoridade competente (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), aos Comitês de Ética relevantes, aos investigadores e aos fabricantes dos medicamentos do estudo. Isso precisa ser feito até 7 dias após o Patrocinador ter conhecimento da reação. Qualquer informação adicional relevante deve ser enviada no prazo de 8 dias após o relatório.

Um Patrocinador notificará uma reação adversa grave inesperada (SUSAR) que não seja fatal ou com risco de vida o mais rápido possível e, em qualquer caso, o mais tardar 15 dias após o Patrocinador ter conhecimento da reação.

O patrocinador informará todos os investigadores envolvidos sobre as descobertas que possam afetar adversamente a segurança dos participantes do estudo. Se apropriado, as informações podem ser agregadas em uma listagem linear de SUSARs em períodos e o volume de SUSARs gerados. Esta lista de linhas deve ser acompanhada por um resumo conciso da evolução do perfil de segurança do medicamento experimental.

Se for identificado um problema de segurança significativo, seja após o recebimento de um relatório de caso individual ou após a revisão dos dados agregados, o patrocinador emitirá o mais rápido possível uma comunicação a todos os investigadores.

Uma questão de segurança que afete o curso do estudo clínico ou projeto de desenvolvimento, incluindo a suspensão do programa de estudo ou alterações relacionadas à segurança nos protocolos do estudo, também deve ser relatada aos investigadores.

Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados (DSMB):

O estudo será monitorado por um Conselho de Monitoramento de Segurança de Dados externo independente (DSMB)/Comitê de Monitoramento de Dados (DMB). O DSMB fornecerá recomendações ao Comitê de Supervisão. O Comitê de Supervisão (composto pelo patrocinador e investigador coordenador Dr. med. Hans Jaeger e o pesquisador principal Prof. Johannes Bogner) fornecerão a direção científica geral para o estudo e receberão e decidirão sobre quaisquer recomendações feitas pelo DSMB. O Comitê de Supervisão deve aprovar todos os relatórios científicos relativos às principais descobertas do estudo. A composição, procedimentos, funções e responsabilidades do Comitê de Supervisão e do DSMB serão identificados no Estatuto do DSMB da Nova Era.

Relatório Anual de Segurança (ASR):

Além do relatório acelerado exigido para o SUSAR, o Patrocinador enviará uma vez por ano durante o ensaio clínico (ou a pedido) um relatório de segurança à autoridade competente (BfArM) e aos Comitês de Ética relevantes dos Estados Membros em questão.

4. Análise de dados:

Este estudo de prova de conceito usando um número pequeno e direcionado de indivíduos é realizado para determinar se a erradicação do HIV é possível. Um projeto com um placebo foi desencorajado à luz da possível erradicação. Os pacientes cronicamente infectados servem como seus próprios controles. Antes da linha de base, esses pacientes são monitorados durante o HAART persistentemente supressivo com duração de pelo menos 36 meses e, em seguida, trocados para HAART de classe multimedicamentosa.

Com base na suposição de que HAART MDC (classe multimedicamentosa) com Raltegravir e Maraviroc leva a uma redução média de pelo menos 1 log em pacientes com PHI e assumindo um desvio padrão de 1 e um intervalo de confiança de 95% (0,5-1,5 log) com uma largura de 1, o tamanho da amostra é calculado em ≥16 (suposição de distribuição normal).

A intensificação da HAART com Raltegravir e Maraviroc em pacientes infectados cronicamente pelo HIV pode ter efeitos semelhantes (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). O cálculo do tamanho da amostra também pode ser usado para pacientes HIV infectados cronicamente.

Foi escolhido um tamanho de amostra de 40 pacientes (20 pacientes com infecção primária (Estrato I, PHI) e 20 pacientes com infecção crônica (Estrato II, CHR). Os desistentes nos primeiros 12 meses serão substituídos.

No decorrer deste estudo, não são esperadas diferenças específicas de gênero. A aplicação de Maraviroc e Raltegravir não difere em pacientes do sexo masculino e feminino. A proporção de pacientes do sexo masculino e feminino provavelmente estará de acordo com os dados epidemiológicos da Alemanha.

Hipótese:

A hipótese deste estudo é que, com MDC HAART, uma redução média no DNA proviral de 1 log pode ser alcançada em 36 meses.

Hipóteses nulas H0: Redução média do DNA proviral < 1 log. Hipóteses alternativas H1: Redução média do DNA proviral ≥1 log Nível de significância: 0,05 Teste estatístico: Teste t pareado unicaudal

As hipóteses nulas serão rejeitadas se o p-valor do teste for menor que o nível de significância (0,05).

As hipóteses nulas serão aceitas se o p-valor do teste for maior que 0,05.

Métodos estatísticos:

Para aceitar ou rejeitar a hipótese primária (do ensaio, será usado o teste t pareado unicaudal.

A análise realizada será descritiva e exploratória.