New Era 연구: HIV 감염 환자의 MDC(Multi Drug Class) HAART 치료 (NewEra)

1. 채용 및 처우:

모집은 HIV 감염 및 전처리 단계에 따라 계층화됩니다.

• 계층 I(PHI 환자):

일차 HIV 감염을 나타내는 환자

• 지층 II(CHR 환자):

지속적인 HAART(Highly Active Antiretroviral Therapy) 하에서 36개월 이상 동안 혈장 바이러스 부하가 억제된 만성 HIV 감염 환자.

CHR 및 PHI 환자는 5가지 승인된 물질(Multi-Drug Class HAART= MDC HAART)의 항레트로바이러스 조합으로 치료됩니다. 모든 요법에는 마라비록과 랄테그라비르가 포함됩니다.

다음으로 구성된 MDC HAART:

2 NRTI + 1PI + 1 CCR5 길항제(= 마라비록; MVC) + 1 INI(= 랄테그라비르; RAL).

PHI 그룹의 환자는 ≥5-7년 동안 MDC HAART로 즉시 치료를 받습니다.

CHR 그룹의 환자들은 실험실 매개변수를 측정하기 위한 6개월의 관찰 도입 단계 후에 MDC HAART로 치료를 받게 됩니다. 그런 다음 HAART는 MDC HAART(MVC+RAL)의 누락된 각 약물 등급으로 강화됩니다. 각각의 치료 기간은 기준선으로부터 2년에서 최대 7년입니다.

연구 약물 Raltegravir 및 Maraviroc을 포함한 항레트로바이러스제의 투여량은 각각의 제품 정보(첨부)에 설명된 표준 투여량을 따릅니다.

• 환자는 Raltegravir 400mg(400mg 정제 1개) PO b.i.d를 복용합니다. (음식에 관계없이). Raltegravir는 하루 중 언제든지 복용할 수 있지만 매일 같은 시간에 복용해야 합니다.
• 환자는 Maraviroc 150mg(150mg 정제 1개) PO b.i.d를 복용합니다. (음식과 관계없이) 공동 투여된 PI가 RTV-부스팅 Lopinavir, RTV-부스트 Atazanavir, RTV-부스트 Saquinavir, RTV-boosted Darunavir인 경우. 환자는 Maraviroc 300mg(150mg 정제 2개) PO b.i.d를 복용합니다. (음식과 관계없이) 병용 PI가 Fosamprenavir 또는 Tipranavir인 경우

두 치료 그룹에서 NRTI 또는 PI는 내약성이 없거나 조사자의 재량에 따른 다른 이유가 있는 경우 다른 NRTI 또는 PI로 대체될 수 있습니다.

치료 의사에 의해 시작되고 바이러스 저장소(발프로산과 같은) 또는 면역 조절제에 잠재적인 영향을 미칠 수 있는 다른 치료는 연구 과정 동안 권장되지 않을 것입니다.

치료 의사의 재량에 따라 연구 환자에게 유익할 수 있는 연구 과정 동안 접근 확대 프로그램을 통해 새로운 항레트로바이러스제가 승인되거나 이용 가능한 경우, 치료 요법은 현재 지식(=새로운 항 레트로 바이러스 제 또는 요법의 약물 대체). 바이러스학적 종점에 도달하지 않는 한 환자는 연구에서 제외되지 않습니다.

2. 연구 절차:

각 잠재적 환자는 조사자가 연구 내용에 대해 알리고 연구에 참여하기를 원하는 경우 사전 동의서에 서명해야 합니다.

그런 다음 각 환자는 첫 번째 스크리닝 방문에서 고유한 할당 번호에 할당됩니다. 단일 환자는 둘 이상의 할당 번호에 할당될 수 없습니다. 할당 번호는 조정 연구 센터에서 제공합니다.

자격 요건을 충족하는 환자는 기준선에서 투약을 시작합니다.

환자 안전 모니터링은 모든 연구 방문에서 수행됩니다. 특정 실험실 측정은 모든 환자에서 6개월 후 단일 방문에서 수행됩니다.

방문 일정:

- PHI-그룹: 스크리닝/베이스라인, 1개월, 3개월, 6개월 및 이후 반기

- CHI-그룹: -6개월(스크리닝), -3개월(사전 베이스라인), 베이스라인, 1개월, 6개월 및 조숙하고 정기적인 중단(박제로 인한 HAART 중단 포함) 후 반년 후 Tx 방문 후 반기 , 규정대로 . Tx 이후 후속 방문(PFU1, PFU2, PFU3)은 3, 6 및 12개월에 예상됩니다.

New Era 연구 프로토콜에 따르면 혈장에서 HIV-1 RNA와 PMBC에서 proviral DNA가 검출되지 않는 경우 치료를 중단할 수 있습니다. 치료 중단 후 바이러스 제어를 더 잘 예측하기 위해 더 많은 바이러스학적, 면역학적 또는 유전적 마커가 필요하기 때문에 승인된 수정안(MUC_NewEra_v3.3 프로토콜: EudraCT: 2008-002070-35 날짜: 2014년 6월 11일; 승인(BfArM) on 04.02.2015)은 면역학적, 바이러스학적 및 기타 실험실 매개변수 측면에서 New Era 환자를 더 잘 특성화하고 구별하기 위한 목적으로 한 번의 추가 혈액 샘플링을 수행할 것으로 예상했습니다.

3. 안전 관리:

모든 방문에서 임상 화학, 혈액학 및 바이러스학 및 신체 검사의 안전성 측정이 수행됩니다. 모든 불리한 사건은 기록될 것입니다.

치료 경험이 없는(PHI) 가임 여성 환자는 스크리닝, 기준선, 1개월, 3개월, 6개월 및 이후 반년마다 90개월까지 임신 테스트를 수행합니다.

임신 가능성이 있는 전처리(CHI) 여성 환자는 기준선 6개월 전, 기준선 3개월 전, 기준선, 1개월, 3개월, 6개월 및 이후 반년마다 54개월까지 선별 검사에서 임신 검사를 받게 됩니다.

심각한 부작용(SAE's):

본 연구에 참가한 피험자/환자에게 또는 치료 중단 후 14일 이내에 또는 확립된 기간 내에 발생하는 조사 제품과의 인과 관계가 의심되는지 여부(모든 원인으로 인한 사망 포함) 연구 제품과 관련이 있든 없든 프로토콜에 설명된 안전성을 위한 치료 중단 추적 기간은 스폰서에 나열된 개인(들) 중 한 명에게 24시간 이내에 보고되어야 합니다.

모든 심각한 부작용에 대해 심각한 부작용/임신/과량 복용 사례 보고서 양식(SAE 양식)을 작성합니다. 또한 모든 단일 SAE는 증례 보고서 양식의 해당 연구 방문 시 기록됩니다.

각 SAE는 완전히 조사되고 약물과 관련된 경우 위험/이득이 연구에서 환자의 지속을 보장하는지 여부에 대한 결정이 내려집니다.

의심되는 예기치 않은 심각한 부작용(SUSAR's):

의뢰자는 '인간 사용을 위한 의약품에 대한 임상 시험에서 발생하는 부작용 보고서의 수집, 검증 및 제시에 대한 세부 지침 - 2006년 4월'에 정의된 SUSAR 보고 기준에 따라 모든 SUSAR를 보고할 것입니다. 적용 가능한 글로벌 법률 및 규정. SUSAR 보고서에는 국제 의학 기구 위원회 CIOMS I 보고 양식에 따라 필요한 모든 정보가 포함됩니다.

임상 시험용 의약품(IMP)에 대한 판매 승인 보유자(MAH)가 아닌 비상업적인 후원자는 임상 시험 과정 중에 발생하는 예상되지 않은 심각한 부작용(SUSAR)에 대한 모든 관련 정보를 보고하고 관할 당국(Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), 관련 윤리 위원회, 조사관 및 연구 약물 제조업체에게 가능한 한 빨리 치명적이거나 생명을 위협하는 경우. 이것은 스폰서가 반응을 처음 알게 된 후 7일 이내에 이루어져야 합니다. 추가 관련 정보는 보고 후 8일 이내에 보내야 합니다.

의뢰자는 치명적이거나 생명을 위협하지 않는 예상치 못한 심각한 부작용(SUSAR)을 가능한 한 빨리, 그리고 어떤 경우에도 의뢰자가 반응을 처음 알게 된 후 15일 이내에 보고할 것입니다.

후원자는 연구 피험자의 안전에 악영향을 미칠 수 있는 결과에 대해 관련된 모든 조사자에게 알릴 것입니다. 적절한 경우 정보는 기간별 SUSAR 목록 및 생성된 SUSAR의 양에 집계될 수 있습니다. 이 목록에는 시험용 의약품의 진화하는 안전성 프로파일에 대한 간결한 요약이 수반되어야 합니다.

개별 사례 보고서를 받거나 집계 데이터를 검토한 후 중요한 안전 문제가 확인되면 의뢰자는 가능한 한 빨리 모든 조사자에게 통신문을 발행합니다.

연구 프로그램의 중단 또는 연구 프로토콜의 안전 관련 수정을 포함하여 임상 연구 또는 개발 프로젝트의 과정에 영향을 미치는 안전 문제도 조사자에게 보고해야 합니다.

데이터 안전 모니터링 보드(DSMB):

이 연구는 독립적인 외부 데이터 안전 모니터링 위원회(DSMB)/데이터 모니터링 위원회(DMB)에서 모니터링합니다. DSMB는 감독 위원회에 권장 사항을 제공합니다. 감독 위원회(스폰서 및 조정 조사자로 구성된 Dr. med. Hans Jaeger와 수석 연구원인 Johannes Bogner 교수)는 임상시험에 대한 전반적인 과학적 방향을 제공하고 DSMB가 제시한 모든 권장 사항을 받아 결정할 것입니다. 감독 위원회는 시험의 주요 결과에 관한 모든 과학 보고서를 승인해야 합니다. 감독 위원회와 DSMB의 구성원, 절차, 기능 및 책임은 New Era DSMB 헌장에 명시됩니다.

연간 안전성 보고서(ASR):

SUSAR에 필요한 신속한 보고 외에도 후원자는 임상 시험 기간 동안(또는 요청 시) 1년에 한 번 안전 보고서를 관할 기관(BfArM) 및 관련 회원국의 관련 윤리 위원회에 제출합니다.

4. 데이터 분석:

적은 수의 피험자를 대상으로 하는 이 개념 증명 연구는 HIV 박멸이 가능한지 확인하기 위해 수행됩니다. 박멸 가능성에 비추어 볼 때 플라시보가 포함된 설계는 권장되지 않았습니다. 만성적으로 감염된 환자는 그들 자신의 통제 역할을 합니다. 기준선 이전에 이러한 환자는 이미 최소 36개월 동안 지속적으로 억제하는 HAART를 사용하는 동안 모니터링한 다음 다중 약물 클래스 HAART로 전환합니다.

랄테그라비르와 마라비록을 병용한 MDC(다중 약물 등급) HAART가 PHI 환자에서 최소 1로그의 평균 감소를 유도하고 표준 편차를 1로 가정하고 95% 신뢰 구간(0.5-1.5 log) 너비가 1인 경우 표본 크기는 ≥16에서 계산됩니다(정규 분포 가정).

만성적으로 감염된 HIV 환자에서 Raltegravir 및 Maraviroc과 함께 HAART를 강화하면 유사한 효과가 나타날 수 있습니다(Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). 샘플 크기 계산은 만성적으로 감염된 HIV 환자에게도 사용할 수 있습니다.

40명의 환자(20명의 1차 감염 환자(Stratum I, PHI) 및 20명의 만성 감염 환자(Stratum II, CHR)의 ​​샘플 크기가 선택되었습니다. 처음 12개월 동안의 탈락은 교체됩니다.

이 연구 과정에서 성별에 따른 차이는 없을 것으로 예상됩니다. Maraviroc과 Raltegravir의 적용은 남성과 여성 환자에서 다르지 않습니다. 남성과 여성 환자의 비율은 아마도 독일의 역학 데이터에 따를 것입니다.

가설:

이 연구의 가설은 MDC HAART를 사용하면 프로바이러스 DNA의 평균 1로그 감소가 36개월까지 달성될 수 있다는 것입니다.

귀무 가설 H0: proviral DNA의 평균 감소 < 1 log. 대립 가설 H1: proviral DNA의 평균 감소 ≥1 log 유의 수준: 0.05 통계 검정: 단측 대응 t-검정

검정의 p-값이 유의 수준(0.05)보다 작으면 귀무 가설이 기각됩니다.

검정의 p-값이 0.05보다 크면 귀무가설이 채택됩니다.

통계적 방법:

1차 가설을 채택하거나 기각하기 위해(시행의 단측 쌍체 t-테스트가 사용됩니다.

수행된 분석은 설명적이고 탐색적입니다.