Badanie New Era: Leczenie za pomocą HAART klasy wielolekowej (MDC) u pacjentów zakażonych wirusem HIV (NewEra)

1. Rekrutacja i leczenie:

Rekrutacja zostanie podzielona na warstwy w zależności od stadium zakażenia wirusem HIV i wstępnego leczenia:

• Warstwa I (pacjenci PHI):

Pacjenci z pierwotnym zakażeniem wirusem HIV

• Grupa II (pacjenci z CHR):

Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem HIV z supresją miana wirusa w osoczu przez ≥36 miesięcy pod ciągłą HAART (wysoce aktywna terapia przeciwretrowirusowa).

Pacjenci z CHR i PHI będą leczeni przeciwretrowirusową kombinacją pięciu zatwierdzonych substancji (klasa wielu leków HAART = MDC HAART). Każdy schemat będzie zawierał marawirok i raltegrawir.

MDC HAART składający się z:

2 NRTI + 1PI + 1 antagonista CCR5 (= marawirok; MVC) + 1 INI (= raltegrawir; RAL).

Pacjenci z grupy PHI będą natychmiast leczeni MDC HAART przez okres ≥5-7 lat.

Pacjenci z grupy CHR będą leczeni MDC HAART po 6-miesięcznej fazie wstępnej obserwacji w celu pomiaru parametrów laboratoryjnych. Następnie HAART zostanie zintensyfikowany o odpowiednie brakujące klasy leków MDC HAART (MVC+RAL). Odpowiedni czas leczenia będzie wynosił od 2 lat do maksymalnie 7 lat od wartości początkowej.

Dawkowanie leków przeciwretrowirusowych, w tym badanych leków, raltegrawiru i marawiroku, będzie zgodne ze standardowym dawkowaniem przedstawionym w odpowiednich informacjach o produkcie (w załączeniu).

• Pacjenci będą przyjmować raltegrawir 400 mg (jedna tabletka 400 mg) doustnie dwa razy na dobę. (bez względu na jedzenie). Raltegrawir, który można przyjmować o dowolnej porze dnia, ale należy go przyjmować codziennie o tej samej porze.
• Pacjenci będą przyjmować Marawirok 150 mg (jedna tabletka 150 mg) doustnie dwa razy na dobę. (bez względu na pokarm), jeśli jednocześnie podawanym PI jest Lopinawir wzmocniony RTV, Atazanawir wzmocniony RTV, Sakwinawir wzmocniony RTV, Darunawir wzmocniony RTV. Pacjenci będą przyjmować Marawirok 300 mg (dwie tabletki 150 mg) doustnie dwa razy na dobę. (bez względu na pożywienie), jeśli jednocześnie podawanym PI jest fosamprenawir lub typranawir

W obu leczonych grupach NRTI lub PI można zastąpić innymi NRTI lub PI w przypadku nietolerancji lub z innych przyczyn według uznania badacza.

Inne terapie, które są inicjowane przez lekarzy prowadzących i które mogą mieć potencjalny wpływ na rezerwuary wirusa (jak kwas walproinowy) lub immunomodulatory nie będą zniechęcane w trakcie badania.

Jeśli w trakcie badania zostaną zatwierdzone lub udostępnione nowe leki przeciwretrowirusowe w ramach programów rozszerzonego dostępu, które według uznania lekarza prowadzącego mogą być korzystne dla badanego pacjenta, schemat leczenia można zmodyfikować w oparciu o aktualną wiedzę (= dodanie nowych lek przeciwretrowirusowy lub zastąpienie leków schematu). Pacjenci nie zostaną wykluczeni z badania, dopóki nie osiągną wirusologicznego punktu końcowego.

2. Procedury badania:

Każdy potencjalny pacjent musi zostać poinformowany przez badacza o treści badania i podpisać świadomą zgodę, jeśli chce wziąć udział w badaniu.

Następnie Każdemu pacjentowi zostanie przydzielony unikalny numer przydziału podczas pierwszej wizyty przesiewowej. Pojedynczy pacjent nie może być przypisany do więcej niż jednego numeru alokacji. Numer przydziału zostanie podany przez koordynujący ośrodek studiów.

Pacjenci spełniający wymagania kwalifikacyjne rozpoczną leczenie na początku badania.

Podczas wszystkich wizyt w ramach badania prowadzone będzie monitorowanie bezpieczeństwa pacjentów; Specyficzne badania laboratoryjne wykonywane są na jednej wizycie po 6 miesiącu u wszystkich pacjentów.

Harmonogram zwiedzania:

- Grupa PHI: badanie przesiewowe/linia bazowa, miesiąc 1, miesiąc 3, miesiąc 6 i następne co pół roku

- Grupa CHI: Miesiąc -6 (badanie przesiewowe), Miesiąc -3 (przed punktem wyjściowym), Punkt początkowy, Miesiąc 1, Miesiąc 6 i kolejne półroczne wizyty Post Tx po przedwczesnym i regularnym odstawieniu (w tym przerwanie leczenia HAART z powodu eradykacji) , jak zdefiniowano . Wizyty kontrolne po Tx (PFU1, PFU2, PFU3) są przewidziane w 3, 6 i 12 miesiącu.

Zgodnie z protokołem badania New Era leczenie można przerwać w przypadku osiągnięcia niewykrywalności RNA HIV-1 w osoczu i prowirusowego DNA w PMBC. Ponieważ potrzeba więcej markerów wirusologicznych, immunologicznych lub genetycznych, aby lepiej przewidywać kontrolę wirusa po przerwaniu leczenia, zatwierdzona poprawka (MUC_NewEra_v3.3 Protokół: EudraCT: 2008-002070-35 data: 6.11.2014; (BfArM) w dniu 04.02.2015 r.) przewiduje przeprowadzenie jednego dodatkowego pobrania krwi w celu lepszego scharakteryzowania i zróżnicowania pacjentów Nowej Ery pod względem parametrów immunologicznych, wirusologicznych i innych parametrów laboratoryjnych

3. Zarządzanie bezpieczeństwem:

Podczas wszystkich wizyt przeprowadzane będą pomiary bezpieczeństwa chemii klinicznej, hematologii i wirusologii oraz badanie fizykalne. Wszystkie zdarzenia niepożądane zostaną zarejestrowane.

U pacjentek w wieku rozrodczym nieleczonych wcześniej (PHI) zostanie wykonany test ciążowy podczas badania przesiewowego, w punkcie wyjściowym, w 1. miesiącu, 3. miesiącu, 6. miesiącu, a następnie co pół roku do 90. miesiąca.

Wstępnie leczone (CHI) pacjentki w wieku rozrodczym zostaną poddane testowi ciążowemu podczas badania przesiewowego, 6 miesięcy przed punktem wyjściowym, 3 miesiące przed punktem wyjściowym, w punkcie wyjściowym, 1. miesiącu, 3. miesiącu, 6. miesiącu, a następnie co pół roku do 54. miesiąca.

Poważne zdarzenia niepożądane (SAE):

Wszelkie poważne działania niepożądane, niezależnie od tego, czy istnieje podejrzenie związku przyczynowego z badanym produktem (w tym śmierć z jakiejkolwiek przyczyny), które wystąpią u dowolnego uczestnika/pacjenta objętego tym badaniem lub w ciągu 14 dni po zaprzestaniu leczenia lub w ustalonym terminie Okres obserwacji poza terapią dla bezpieczeństwa opisanego w protokole, niezależnie od tego, czy jest związany z badanym produktem, czy nie, należy zgłosić w ciągu 24 godzin jednej z osób wymienionych na liście sponsora.

W przypadku wszystkich poważnych działań niepożądanych zostanie wypełniony formularz zgłoszenia przypadku poważnego działania niepożądanego/ciąży/przedawkowania (formularz SAE). Ponadto każdy pojedynczy SAE zostanie odnotowany podczas odpowiedniej wizyty studyjnej w formularzu opisu przypadku.

Każdy SAE zostanie w pełni zbadany i jeśli będzie związany z lekiem, zostanie podjęta decyzja, czy stosunek ryzyka do korzyści uzasadnia kontynuację badania przez pacjenta.

Podejrzewane nieoczekiwane poważne działania niepożądane (SUSAR):

Sponsor będzie zgłaszał wszystkie SUSAR zgodnie ze standardami zgłaszania SUSAR określonymi w „Szczegółowych wytycznych dotyczących zbierania, weryfikacji i przedstawiania zgłoszeń działań niepożądanych wynikających z badań klinicznych produktów leczniczych stosowanych u ludzi – kwiecień 2006” oraz zgodnie ze wszystkimi obowiązujących światowych praw i przepisów. Raporty SUSAR będą zawierały wszystkie informacje wymagane zgodnie z formularzem sprawozdawczym Rady Międzynarodowych Organizacji Nauk Medycznych CIOMS I.

Sponsor, który nie prowadzi działalności komercyjnej i nie jest posiadaczem pozwolenia na dopuszczenie do obrotu (MAH) żadnego z badanych produktów leczniczych (IMP), przekaże wszystkie istotne informacje dotyczące podejrzenia nieoczekiwanej poważnej reakcji niepożądanej (SUSAR), która wystąpiła w trakcie badania klinicznego oraz jest śmiertelne lub zagrażające życiu, jak najszybciej do właściwego organu (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), odpowiednich komisji etycznych, badaczy i producentów badanych leków. Należy to zrobić nie później niż 7 dni po tym, jak Sponsor dowiedział się o reakcji. Wszelkie dodatkowe istotne informacje należy przesłać w ciągu 8 dni od zgłoszenia.

Sponsor zgłosi niespodziewaną poważną reakcję niepożądaną (SUSAR), która nie prowadzi do zgonu ani nie zagraża życiu, tak szybko, jak to możliwe, aw żadnym wypadku nie później niż 15 dni po tym, jak Sponsor po raz pierwszy dowie się o reakcji.

Sponsor poinformuje wszystkich zainteresowanych badaczy o odkryciach, które mogą niekorzystnie wpłynąć na bezpieczeństwo uczestników badania. W stosownych przypadkach informacje można zagregować w postaci liniowego wykazu SUSAR w okresach i ilości wygenerowanych SUSAR. Temu wykazowi powinno towarzyszyć zwięzłe podsumowanie zmieniającego się profilu bezpieczeństwa badanego produktu leczniczego.

W przypadku zidentyfikowania istotnego problemu związanego z bezpieczeństwem, po otrzymaniu indywidualnego zgłoszenia przypadku lub po przejrzeniu danych zbiorczych, sponsor jak najszybciej przekaże komunikat wszystkim badaczom.

Kwestia bezpieczeństwa, która ma wpływ na przebieg badania klinicznego lub projektu rozwojowego, w tym zawieszenie programu badania lub związane z bezpieczeństwem zmiany protokołów badań, również powinna zostać zgłoszona badaczom.

Rada Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB):

Badanie będzie monitorowane przez niezależną zewnętrzną Radę ds. Monitorowania Bezpieczeństwa Danych (DSMB)/Komitet ds. Monitorowania Danych (DMB). DSMB przedstawi zalecenia Komitetowi Nadzorczemu. Komisja Nadzorcza (składająca się ze sponsora i badacza koordynującego dr med. Hans Jaeger i główny badacz, prof. Johannes Bogner) zapewnią ogólny kierunek naukowy badania, a także otrzymają i zadecydują o wszelkich zaleceniach wydanych przez DSMB. Komitet Nadzorczy musi zatwierdzić wszystkie raporty naukowe dotyczące głównych wyników badania. Członkostwo, procedury, funkcje i obowiązki Komisji Nadzorczej i DSMB zostaną określone w Karcie DSMB Nowej Ery.

Roczny raport bezpieczeństwa (ASR):

Poza przyspieszonym raportowaniem wymaganym w przypadku SUSAR, Sponsor będzie składał raz w roku przez cały okres badania klinicznego (lub na żądanie) raport dotyczący bezpieczeństwa właściwemu organowi (BfArM) i odpowiednim komisjom etycznym zainteresowanych państw członkowskich.

4. Analiza danych:

To badanie potwierdzające słuszność koncepcji z udziałem niewielkiej, docelowej liczby osób jest przeprowadzane w celu ustalenia, czy możliwe jest wyeliminowanie wirusa HIV. Projekt z placebo był odradzany w świetle możliwej eliminacji. Chronicznie zakażeni pacjenci służą jako ich własne kontrole. Przed punktem wyjściowym pacjenci ci są monitorowani podczas trwale supresyjnej terapii HAART trwającej już od co najmniej 36 miesięcy, a następnie przełączeni na wielolekową grupę HAART.

Opierając się na założeniu, że MDC (klasa wielolekowa) HAART z raltegrawirem i marawirokiem prowadzi do średniej redukcji o co najmniej jeden log u pacjentów z PHI i przy założeniu odchylenia standardowego 1 i 95% przedziału ufności (0,5-1,5 log) o szerokości 1, wielkość próby oblicza się na ≥16 (założenie rozkładu normalnego).

Intensyfikacja HAART raltegrawirem i marawirokiem u pacjentów przewlekle zakażonych HIV może mieć podobne skutki (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). Obliczenie wielkości próby można zastosować również w przypadku pacjentów przewlekle zakażonych wirusem HIV.

Wybrano grupę 40 pacjentów (20 pacjentów z pierwotnym zakażeniem (warstwa I, PHI) i 20 pacjentów z przewlekłym zakażeniem (warstwa II, CHR). Osoby, które odpadły w ciągu pierwszych 12 miesięcy, zostaną zastąpione.

W trakcie tego badania nie oczekuje się różnic specyficznych dla płci. Stosowanie marawiroku i raltegrawiru nie różni się u pacjentów płci męskiej i żeńskiej. Odsetek pacjentów płci męskiej i żeńskiej będzie prawdopodobnie zgodny z danymi epidemiologicznymi w Niemczech.

Hipoteza:

Hipoteza tego badania jest taka, że ​​dzięki MDC HAART można osiągnąć średnią redukcję prowirusowego DNA o 1 log w ciągu 36 miesięcy.

Hipotezy zerowe H0: Średnia redukcja prowirusowego DNA < 1 log. Hipotezy alternatywne H1: Średnia redukcja prowirusowego DNA ≥1 log Poziom istotności: 0,05 Test statystyczny: jednostronny test t dla par

Hipotezy zerowe zostaną odrzucone, jeśli wartość p testu będzie mniejsza niż poziom istotności (0,05).

Hipotezy zerowe zostaną zaakceptowane, jeśli wartość p testu będzie większa niż 0,05.

Metody statystyczne:

Do zaakceptowania lub odrzucenia pierwotnej hipotezy (próby) zostanie zastosowany jednostronny test t dla par.

Przeprowadzona analiza będzie miała charakter opisowy i eksploracyjny.