New Era -tutkimus: Hoito monilääkeluokan (MDC) HAART-hoidolla HIV-tartunnan saaneilla potilailla (NewEra)

1. Rekrytointi ja hoito:

Rekrytointi ositetaan HIV-tartunnan vaiheen ja esihoidon mukaan:

• Stratum I (PHI-potilaat):

Potilaat, joilla on primaarinen HIV-infektio

• Stratum II (CHR-potilaat):

Kroonisesti HIV-infektoituneet potilaat, joiden plasman viruskuorma on vähentynyt ≥36 kuukauden ajan jatkuvassa HAART-hoidossa (Highly Active Antiretroviral Therapy).

CHR- ja PHI-potilaita hoidetaan viiden hyväksytyn aineen antiretroviraalisella yhdistelmällä (Multi-Drug Class HAART = MDC HAART). Jokainen hoito-ohjelma sisältää maravirokia ja raltegraviiria.

MDC HAART, joka koostuu:

2 NRTI + 1PI + 1 CCR5-antagonisti (= Maravirok; MVC) + 1 INI (= Raltegraviiri; RAL).

PHI-ryhmän potilaita hoidetaan välittömästi MDC HAART:lla ≥ 5-7 vuoden ajan.

CHR-ryhmän potilaita hoidetaan MDC HAART:lla 6 kuukauden havainnointivaiheen jälkeen laboratorioparametrien mittaamiseksi. Sitten HAART tehostetaan vastaavilla MDC HAARTin puuttuvilla lääkeluokilla (MVC+RAL). Vastaava hoitoaika on 2 vuotta, enintään 7 vuotta lähtötasosta.

Antiretroviraalisten lääkkeiden, mukaan lukien tutkimuslääkkeet Raltegravir ja Maraviroc, annostelu tapahtuu vastaavissa tuotetiedoissa (liitteenä) kuvatulla tavalla.

• Potilaat ottavat Raltegraviria 400 mg (yksi 400 mg:n tabletti) PO b.i.d. (riippumatta ruoasta). Raltegraviiri, joka voidaan ottaa mihin aikaan päivästä tahansa, mutta se tulee ottaa samaan aikaan joka päivä.
• Potilaat ottavat Maraviroc 150 mg (yksi 150 mg tabletti) PO b.i.d. (riippumatta ruoasta), jos samanaikaisesti annettu proteaasinestäjä on RTV:llä tehostettu lopinaviiri, RTV:llä tehostettu atatsanaviiri, RTV:llä tehostettu sakinaviiri tai RTV:llä tehostettu darunaviiri. Potilaat ottavat Maraviroc 300 mg (kaksi 150 mg tablettia) PO b.i.d. (riippumatta ruoasta), jos samanaikaisesti annettu proteaasinestäjä on fosamprenaviiri tai tipranaviiri

Molemmissa hoitoryhmissä NRTI- tai proteaasi-inhibiittori voidaan korvata muilla NRTI- tai PI-lääkkeillä sietämättömyyden tai muiden syiden vuoksi tutkijan harkinnan mukaan.

Muita hoitoja, jotka hoitavat lääkärit aloittavat ja joilla saattaa olla potentiaalinen vaikutus virusvarastoon (kuten valproiinihappoon) tai immunomodulaattoreihin, ei suositella tutkimuksen aikana.

Jos uusia antiretroviraalisia aineita hyväksytään tai niitä on saatavilla laajennetun saatavuuden ohjelmien kautta tutkimuksen aikana, joista voi olla hyötyä tutkimuspotilaalle hoitavan lääkärin harkinnan mukaan, hoito-ohjelmaa voidaan muuttaa nykyisen tiedon perusteella (=lisätään uusia antiretroviraalinen lääke tai hoito-ohjelman lääkkeiden korvaaminen). Potilaita ei suljeta pois tutkimuksesta, elleivät he saavuta virologista päätepistettä.

2. Tutkimusmenettelyt:

Tutkijan on tiedotettava jokaiselle mahdolliselle potilaalle tutkimuksen sisällöstä ja allekirjoitettava tietoinen suostumus, jos hän haluaa osallistua tutkimukseen.

Sitten jokaiselle potilaalle osoitetaan yksilöllinen jakonumero ensimmäisellä seulontakäynnillä. Yhdelle potilaalle ei voi määrittää useampaa kuin yhtä allokointinumeroa. Jakonumeron antaa koordinoiva opintokeskus.

Potilaat, jotka täyttävät kelpoisuusvaatimukset, aloittavat lääkityksensä lähtötasolla.

Potilasturvallisuutta seurataan kaikilla opintokäynneillä; Erityiset laboratoriotutkimukset suoritetaan yhdellä käynnillä 6. kuukauden jälkeen kaikille potilaille.

Vierailuaikataulu:

- PHI-ryhmä: seulonta/perustila, kuukausi 1, kuukausi 3, kuukausi 6 ja seuraavat puolivuosittain

- CHI-ryhmä: kuukausi -6 (seulonta), kuukausi -3 (ennen perustasoa), lähtötilanne, kuukausi 1, kuukausi 6 ja seuraavat puolivuotiset Post Tx -käynnit ennenaikaisen ja säännöllisen lopettamisen jälkeen (mukaan lukien HAART-keskeytys hävittämisen vuoksi , kuten määritelty . Tx:n jälkeiset seurantakäynnit (PFU1, PFU2, PFU3) on suunniteltu kuukausina 3, 6 ja 12.

New Era -tutkimusprotokollan mukaan hoito voidaan keskeyttää, jos HIV-1 RNA:ta ei havaita plasmassa ja proviraalista DNA:ta PMBC:ssä. Koska tarvitaan enemmän virologisia, immunologisia tai geneettisiä markkereita, jotta voidaan ennustaa paremmin virustorjunta hoidon keskeyttämisen jälkeen, hyväksytty muutos (MUC_NewEra_v3.3) Pöytäkirja: EudraCT: 2008-002070-35 päivämäärä: 6.11.2014; hyväksytty (BfArM) 04.02.2015) on suunnitellut yhden ylimääräisen verinäytteen ottamisen tarkoituksenaan paremmin karakterisoida ja erottaa New Era -potilaat immunologisten, virologisten ja muiden laboratorioparametrien suhteen

3. Turvallisuusjohtaminen:

Kaikilla käynneillä tehdään kliinisen kemian, hematologian ja virologian turvallisuusmittaukset ja fyysinen tarkastus. Kaikki haittatapahtumat kirjataan.

Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille, jotka eivät ole saaneet hoitoa (PHI), raskaustesti tehdään seulonnassa, lähtötilanteessa, kuukausi 1, kuukausi 3, kuukausi 6 ja sen jälkeen puolivuosittain kuukauteen 90 saakka.

Esikäsitellyille (CHI) hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille tehdään raskaustesti näytössä 6 kuukautta ennen lähtötasoa, 3 kuukautta ennen lähtötasoa, lähtötasolla 1. kuukausi, 3. kuukausi ja 6. kuukausi ja sen jälkeen puolivuosittain 54. kuukauteen asti.

Vakavat haittatapahtumat (SAE:t):

Kaikki vakavat haitalliset kokemukset, riippumatta siitä, onko epäilty syy-yhteys tutkimustuotteeseen (mukaan lukien mistä tahansa syystä johtuva kuolema), joka ilmenee kenelle tahansa tähän tutkimukseen osallistuneelle koehenkilölle/potilaalle tai 14 päivän kuluessa hoidon lopettamisesta tai vahvistetun ajan kuluessa. Protokollassa kuvatun turvallisuuden vuoksi hoidon ulkopuolinen seurantajakso, riippumatta siitä, liittyykö tutkimusvalmisteeseen vai ei, on ilmoitettava 24 tunnin kuluessa jollekin toimeksiantajassa luetelluista henkilöistä.

Kaikista vakavista haitallisista kokemuksista täytetään vakava haittavaikutus/raskaus/yliannostustapausraportti (SAE-lomake). Lisäksi jokainen yksittäinen SAE kirjataan vastaavalla opintokäynnillä tapausraporttilomakkeeseen.

Jokainen SAE tutkitaan perusteellisesti, ja jos se liittyy lääkkeeseen, tehdään päätös siitä, oikeuttaako riski/hyöty potilaan jatkamisen tutkimukseen.

Epäillyt odottamattomat vakavat haittavaikutukset (SUSAR):

Sponsori raportoi kaikki epäilyttävät vakavat vakavat haittavaikutukset niiden ilmoittamista koskevien standardien mukaisesti, jotka on määritelty kohdassa "Yksityiskohtaiset ohjeet ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisistä tutkimuksista saatujen haittavaikutusraporttien keräämisestä, tarkistamisesta ja esittämisestä - huhtikuu 2006" ja kaikkien sovellettavia maailmanlaajuisia lakeja ja määräyksiä. SUSAR-raportit sisältävät kaikki Kansainvälisten lääketieteen järjestöjen neuvoston CIOMS I -raportointilomakkeen mukaiset tiedot.

Sponsori, joka on ei-kaupallinen ja ei ole myyntiluvan haltija minkään tutkittavan lääkkeen osalta, raportoi kaikki olennaiset tiedot epäillyistä odottamattomista vakavista haittavaikutuksista (SUSAR), jotka ilmenevät kliinisen tutkimuksen aikana ja on kuolettava tai hengenvaarallinen mahdollisimman pian toimivaltaiselle viranomaiselle (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), asianomaisille eettisille toimikunnille, tutkijoille ja tutkimuslääkkeiden valmistajille. Tämä on tehtävä viimeistään 7 päivän kuluttua siitä, kun sponsori oli ensimmäisen kerran tietoinen reaktiosta. Kaikki asiaankuuluvat lisätiedot tulee lähettää 8 päivän kuluessa ilmoituksesta.

Sponsori ilmoittaa odottamattomasta vakavasta haittavaikutuksesta (SUSAR), joka ei ole kuolemaan johtava tai hengenvaarallinen, mahdollisimman pian ja joka tapauksessa viimeistään 15 päivän kuluttua siitä, kun sponsori on ensimmäisen kerran tietoinen reaktiosta.

Toimeksiantaja ilmoittaa kaikille asianomaisille tutkijoille havainnoista, jotka voivat vaikuttaa haitallisesti tutkittavien turvallisuuteen. Tarvittaessa tiedot voidaan koota riviluetteloon epäillyistä vakavasta vakavasta haittavaikutuksesta jaksoittain ja luotujen epäiltyjen vakavien haittavaikutusten määrästä. Tähän riviluetteloon tulee liittää lyhyt yhteenveto tutkittavan lääkkeen kehittyvästä turvallisuusprofiilista.

Jos merkittävä turvallisuusongelma havaitaan joko yksittäisen tapausraportin tai koottujen tietojen tarkastelun jälkeen, toimeksiantaja lähettää mahdollisimman pian ilmoituksen kaikille tutkijoille.

Myös kliinisen tutkimuksen tai kehitysprojektin kulkuun vaikuttavista turvallisuuskysymyksistä, mukaan lukien tutkimusohjelman keskeyttäminen tai turvallisuuteen liittyvät tutkimussuunnitelman muutokset, tulee raportoida tutkijoille.

Tietoturvallisuuden valvontalautakunta (DSMB):

Tutkimusta seuraa riippumaton ulkopuolinen Data Safety Monitoring Board (DSMB) / Data Monitoring Committee (DMB). DSMB antaa suosituksia valvontakomitealle. Valvontakomitea (johon kuuluu sponsori ja koordinoiva tutkija Dr. med. Hans Jaeger ja johtava tutkija prof. Johannes Bogner) antavat tutkimuksen yleisen tieteellisen suunnan ja vastaanottavat DSMB:n suosituksia ja päättävät niistä. Valvontakomitean on hyväksyttävä kaikki tutkimuksen tärkeimpiä tuloksia koskevat tieteelliset raportit. Valvontakomitean ja DSMB:n jäsenyys, menettelyt, toiminnot ja vastuut määritellään New Era DSMB Charterissa.

Vuosittainen turvallisuusraportti (ASR):

Epäillyistä odottamattomista haittavaikutuksista vaadittavan nopeutetun raportoinnin lisäksi sponsori toimittaa kerran vuodessa koko kliinisen tutkimuksen ajan (tai pyynnöstä) turvallisuusraportin toimivaltaiselle viranomaiselle (BfArM) ja asianomaisten jäsenvaltioiden asianomaisille eettisille toimikunnille.

4. Tietojen analyysi:

Tämä proof-of-konseptitutkimus, jossa käytetään pientä, kohdennettua määrää koehenkilöitä, tehdään sen määrittämiseksi, onko HIV:n hävittäminen mahdollista. Suunnittelua lumelääkettä ei suositella mahdollisen hävittämisen vuoksi. Kroonisesti tartunnan saaneet potilaat toimivat omana kontrollinaan. Ennen lähtötasoa näitä potilaita seurataan jatkuvan suppressiivisen HAART-hoidon aikana, joka on kestänyt vähintään 36 kuukautta, ja sitten vaihdetaan monilääkeluokan HAART-hoitoon.

Perustuen oletukseen, että MDC (monilääkeluokka) HAART raltegraviirin ja maravirokin kanssa johtaa keskimäärin vähintään 1 log:n laskuun potilailla, joilla on PHI, ja oletetaan, että standardipoikkeama on 1 ja 95 %:n luottamusväli (0,5-1,5). log), jonka leveys on 1, otoskoko on ≥16 (oletus normaalijakaumasta).

HAART-hoidon tehostamisella raltegraviirin ja maravirokin avulla kroonisesti infektoituneilla HIV-potilailla voi olla samanlaisia ​​vaikutuksia (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). Otoskokolaskentaa voidaan käyttää myös kroonisesti infektoituneiden HIV-potilaiden kohdalla.

Otoskokoksi valittiin 40 potilasta (20 primääri-infektiopotilasta (Stratum I, PHI) ja 20 kroonisesti infektoitunutta potilasta (Stratum II, CHR). Ensimmäisen 12 kuukauden aikana keskeyttäneet korvataan.

Tämän tutkimuksen aikana ei odoteta sukupuolikohtaisia ​​eroja. Maravirokin ja Raltegraviirin käyttö ei eroa mies- ja naispotilailla. Mies- ja naispotilaiden osuus tulee todennäköisesti olemaan Saksan epidemiologisten tietojen mukainen.

Hypoteesi:

Tämän tutkimuksen hypoteesi on, että MDC HAART:lla proviraalisen DNA:n keskimääräinen väheneminen 1 log:lla voidaan saavuttaa 36 kuukaudessa.

Nollahypoteesi H0: Proviraalisen DNA:n keskimääräinen väheneminen < 1 log. Vaihtoehtoiset hypoteesit H1: Proviraalisen DNA:n keskimääräinen väheneminen ≥1 log Merkitsevyystaso: 0,05 Tilastollinen testi: Yksisuuntainen parillinen t-testi

Nollahypoteesit hylätään, jos testin p-arvo on pienempi kuin merkitsevyystaso (0,05).

Nollahypoteesit hyväksytään, jos testin p-arvo on suurempi kuin 0,05.

Tilastolliset menetelmät:

Ensisijaisen hypoteesin hyväksymiseen tai hylkäämiseen (kokeen yksisuuntaista parillista t-testiä käytetään.

Suoritettu analyysi on kuvaava ja tutkiva.