New Era-studie: Behandling med multimedikamentklasse (MDC) HAART hos HIV-infiserte pasienter (NewEra)

1. Rekruttering og behandling:

Rekruttering vil bli stratifisert i henhold til stadium av HIV-infeksjon og forbehandling:

• Stratum I (PHI-pasienter):

Pasienter med primær HIV-infeksjon

• Stratum II (CHR-pasienter):

Kronisk HIV-infiserte pasienter med undertrykt plasmavirusmengde i ≥36 måneder under kontinuerlig HAART (Highly Active Antiretroviral Therapy).

CHR- og PHI-pasienter vil bli behandlet med en antiretroviral kombinasjon av fem godkjente stoffer (Multi-Drug Class HAART= MDC HAART). Hvert regime vil inneholde Maraviroc og Raltegravir.

MDC HAART som består av:

2 NRTI + 1PI + 1 CCR5-antagonist (= Maraviroc; MVC) + 1 INI (= Raltegravir; RAL).

Pasientene i PHI-gruppen vil umiddelbart bli behandlet med MDC HAART i en varighet på ≥5-7 år.

Pasientene i CHR-gruppen vil bli behandlet med MDC HAART etter en 6-måneders observasjons innledningsfase for måling av laboratorieparametre. Deretter vil HAART intensiveres med de respektive manglende legemiddelklassene til MDC HAART (MVC+RAL). Den respektive behandlingstiden vil være 2 år opp til maksimalt 7 år fra baseline.

Dosering av antiretrovirale midler inkludert studiemedisiner Raltegravir og Maraviroc vil være i henhold til standarddosering som angitt i respektive produktinformasjon (vedlagt).

• Pasienter vil ta Raltegravir 400 mg (én 400 mg tablett) PO b.i.d. (uten hensyn til mat). Raltegravir som kan tas når som helst på dagen, men bør tas til samme tid hver dag.
• Pasienter vil ta Maraviroc 150 mg (én 150 mg tablett) PO b.i.d. (uten hensyn til mat) hvis den samtidig administrerte PI er RTV-boostet Lopinavir, RTV-boostet Atazanavir, RTV-boostet Saquinavir, RTV-boostet Darunavir. Pasienter vil ta Maraviroc 300 mg (to 150 mg tabletter) PO b.i.d. (uten hensyn til mat) hvis den samtidig administrerte PI er Fosamprenavir eller Tipranavir

I begge behandlingsgruppene kan NRTI-er eller PI-er erstattes med andre NRTI-er eller PI-er i tilfelle av intoleranse eller andre grunner etter utrederens skjønn.

Andre behandlinger som initieres av behandlende leger og som kan ha en potensiell innvirkning på virale reservoarer (som valproinsyre) eller immunmodulatorer vil ikke frarådes i løpet av studien.

Hvis nye antiretrovirale midler vil bli godkjent eller tilgjengelig gjennom utvidede tilgangsprogrammer i løpet av studien som kan være fordelaktige for en studiepasient etter den behandlende legens skjønn, kan behandlingsregimet endres basert på dagens kunnskap (=tillegg av nye antiretroviralt middel eller erstatning av legemidler i regimet). Pasienter vil ikke bli ekskludert fra studien med mindre de når det virologiske endepunktet.

2. Studieprosedyrer:

Hver potensiell pasient må informeres om studieinnholdet av etterforskeren og signere det informerte samtykket hvis han/hun ønsker å delta i studien.

Deretter vil hver pasient bli tildelt et unikt tildelingsnummer ved første screeningbesøk. En enkelt pasient kan ikke tilordnes mer enn ett tildelingsnummer. Tildelingsnummer vil bli gitt av koordinerende studiesenter.

Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskravene vil starte behandlingen ved baseline.

Overvåking av pasientsikkerhet vil bli utført ved alle studiebesøk; Spesifikke laboratorietiltak utføres ved ett enkelt besøk etter måned 6 hos alle pasienter.

Tidsplan for besøk:

- PHI-gruppe: Screening/Baseline, måned 1, måned 3, måned 6 og påfølgende halvårlig

- CHI-gruppe: Måned -6 (Screening), Måned -3 (Pre-baseline), Baseline, Måned 1, Måned 6 og følgende halvårlige Post Tx-besøk etter premature og regelmessig seponering (inkludert HAART-avbrudd på grunn av eradikasjon , som definert . Oppfølgingsbesøk etter Tx (PFU1, PFU2, PFU3) er planlagt i månedene 3, 6 og 12.

I henhold til New Era-studieprotokollen kan behandlingen avbrytes i tilfelle uoppdagbarhet av HIV-1 RNA i plasma og proviralt DNA i PMBC oppnås. Fordi det trengs flere virologiske, immunologiske eller genetiske markører for bedre å forutsi viruskontroll etter behandlingsavbrudd, er en godkjent endring (MUC_NewEra_v3.3 Protokoll: EudraCT: 2008-002070-35 dato: 6.11.2014; godkjent (BfArM) 04.02.2015) har planlagt å gjennomføre en ekstra blodprøve med sikte på å bedre karakterisere og diskriminere New Era-pasientene når det gjelder immunologiske, virologiske og andre laboratorieparametre

3. Sikkerhetsstyring:

Ved alle besøk vil det bli utført sikkerhetsmålinger av klinisk kjemi, hematologi og virologi og fysisk undersøkelse. Alle uønskede hendelser vil bli registrert.

Behandlingsnaive (PHI) kvinnelige pasienter i fertil alder vil få utført en graviditetstest ved screening, baseline, måned 1, måned 3, måned 6 og følgende halvårlig frem til måned 90.

Forbehandlede (CHI) kvinnelige pasienter i fertil alder vil få utført graviditetstest ved Screen, 6 måneder før baseline, 3 måneder før baseline, ved baseline, måned 1, måned 3, måned 6 og følgende halvårlig frem til måned 54.

Alvorlige bivirkninger (SAE):

Enhver alvorlig uønsket opplevelse, uansett om det er en mistanke om årsakssammenheng til undersøkelsesproduktet (inkludert død på grunn av en hvilken som helst årsak), som oppstår hos ethvert individ/pasient som har deltatt i denne studien eller innen 14 dager etter avsluttet behandling eller innenfor det etablerte oppfølgingsperiode for fri terapi for sikkerhet beskrevet i protokollen, uansett om den er relatert til undersøkelsesproduktet eller ikke, må rapporteres innen 24 timer til en av personene som er oppført på sponsoren.

For alle alvorlige uønskede opplevelser vil skjemaet for alvorlige bivirkninger/graviditet/overdoser (SAE-skjema) fylles ut. I tillegg vil hver enkelt SAE bli registrert ved det respektive studiebesøket i Case Report Form.

Hver SAE vil bli fullstendig undersøkt, og hvis det er medikamentrelatert, vil det bli tatt en beslutning om risikoen/nytten tilsier at pasienten fortsetter i studien.

Mistanke om uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR):

Sponsoren vil rapportere alle SUSAR-er i henhold til standardene for rapportering av SUSAR-er som er definert i 'Detaljert veiledning om innsamling, verifikasjon og presentasjon av bivirkningsrapporter som oppstår fra kliniske studier på legemidler til mennesker - april 2006' og i samsvar med alle gjeldende globale lover og forskrifter. SUSAR-rapporter vil inkludere all informasjon som kreves i henhold til CIOMS I-rapporteringsskjemaet fra Council for International Organisations of Medical Sciences.

Sponsoren som er ikke-kommersiell og ikke innehaver av markedsføringstillatelse (MAH) for noen av undersøkelsesmedisinske produktene (IMP) vil rapportere all relevant informasjon om en mistenkt uventet alvorlig bivirkning (SUSAR) som oppstår i løpet av en klinisk utprøving og er dødelig eller livstruende så snart som mulig for kompetent myndighet (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), de relevante etiske komiteene, etterforskerne og produsentene av studiemedikamentene. Dette må gjøres senest 7 dager etter at sponsoren først ble kjent med reaksjonen. Eventuell ytterligere relevant informasjon skal sendes innen 8 dager etter rapporten.

En sponsor vil rapportere uventede alvorlige bivirkninger (SUSAR) som ikke er dødelige eller livstruende så snart som mulig, og i alle fall ikke senere enn 15 dager etter at sponsoren først ble kjent med reaksjonen.

Sponsoren vil informere alle berørte etterforskere om funn som kan ha en negativ innvirkning på sikkerheten til studieobjektene. Hvis det er hensiktsmessig, kan informasjonen samles i en linjeliste over SUSAR-er i perioder og volumet av SUSAR-er som genereres. Denne linjelisten skal ledsages av et kortfattet sammendrag av den utviklende sikkerhetsprofilen til undersøkelseslegemidlet.

Hvis et betydelig sikkerhetsproblem blir identifisert, enten ved mottak av en individuell saksrapport eller ved gjennomgang av aggregerte data, vil sponsoren så snart som mulig sende ut en kommunikasjon til alle etterforskere.

Et sikkerhetsproblem som påvirker forløpet av den kliniske studien eller utviklingsprosjektet, inkludert suspensjon av studieprogrammet eller sikkerhetsrelaterte endringer i studieprotokollene, bør også rapporteres til etterforskerne.

Data Safety Monitoring Board (DSMB):

Studien vil bli overvåket av et uavhengig eksternt Data Safety Monitoring Board (DSMB)/ Data Monitoring Committee (DMB). DSMB vil gi anbefalinger til tilsynskomiteen. Tilsynsutvalget (bestående av sponsor og koordinerende etterforsker Dr. med. Hans Jaeger og hovedetterforsker prof. Johannes Bogner) vil gi den overordnede vitenskapelige retningen for forsøket, og vil motta og ta stilling til eventuelle anbefalinger fra DSMB. Tilsynsutvalget skal godkjenne alle vitenskapelige rapporter om hovedfunnene i forsøket. Medlemskap, prosedyrer, funksjoner og ansvar for tilsynskomiteen og DSMB vil bli identifisert i New Era DSMB Charter.

Årlig sikkerhetsrapport (ASR):

I tillegg til den fremskyndede rapporteringen som kreves for SUSAR, vil sponsor sende inn en sikkerhetsrapport én gang i året gjennom hele den kliniske utprøvingen (eller på forespørsel) til den kompetente myndigheten (BfArM), og de relevante etiske komiteene i de berørte medlemslandene.

4. Dataanalyse:

Denne proof-of-concept-studien med et lite, målrettet antall forsøkspersoner er utført for å avgjøre om utryddelse av HIV er mulig. Et design med placebo ble frarådet i lys av mulig utryddelse. De kronisk infiserte pasientene fungerer som sine egne kontroller. Før baseline blir disse pasientene overvåket mens de er på vedvarende undertrykkende HAART som varer i minst 36 måneder, og deretter byttet til multilegemiddelklasse HAART.

Basert på antakelsen, at MDC (multi-drug class) HAART med Raltegravir og Maraviroc fører til en gjennomsnittlig reduksjon på minst én 1 log hos pasienter med PHI og forutsatt et standardavvik på 1 og et 95 % konfidensintervall (0,5-1,5). log) med en bredde på 1, er prøvestørrelsen beregnet til ≥16 (forutsetning om normalfordeling).

Intensifisering av HAART med Raltegravir og Maraviroc hos kronisk infiserte HIV-pasienter kan ha lignende effekter (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). Prøvestørrelsesberegning kan også brukes for kronisk infiserte HIV-pasienter.

En prøvestørrelse på 40 pasienter (20 primært infiserte pasienter (Stratum I, PHI) og 20 kronisk infiserte pasienter (Stratum II, CHR) ble valgt. Frafall de første 12 månedene vil bli erstattet.

I løpet av denne studien forventes det ingen kjønnsspesifikke forskjeller. Bruken av Maraviroc og Raltegravir er ikke forskjellig hos mannlige og kvinnelige pasienter. Andelen mannlige og kvinnelige pasienter vil trolig være i samsvar med epidemiologiske data i Tyskland.

Hypotese:

Hypotesene til denne studien er at med MDC HAART kan en gjennomsnittlig reduksjon i proviralt DNA på 1 log oppnås innen 36 måneder.

Nullhypoteser H0: Gjennomsnittlig reduksjon av proviralt DNA < 1 log. Alternative hypoteser H1: Gjennomsnittlig reduksjon av proviralt DNA ≥1 log Signifikansnivå: 0,05 Statistisk test: Ensidet paret t-test

Nullhypotesene vil bli forkastet dersom p-verdien til testen er mindre enn signifikansnivået (0,05).

Nullhypotesene vil bli akseptert dersom p-verdien til testen er større enn 0,05.

Statistiske metoder:

For å akseptere eller forkaste den primære hypotesen (for forsøket vil ensidig paret t-test bli brukt.

Utført analyse vil være beskrivende og utforskende.