Estudio New Era: Tratamiento con TARGA de clase múltiple (MDC) en pacientes infectados por el VIH (NewEra)

1. Reclutamiento y Tratamiento:

El reclutamiento se estratificará según la etapa de infección por el VIH y el pretratamiento:

• Estrato I (pacientes PHI):

Pacientes que presentan infección primaria por VIH

• Estrato II (pacientes CHR):

Pacientes crónicamente infectados por el VIH con carga viral plasmática suprimida durante ≥36 meses bajo TARGA (Terapia Antirretroviral Altamente Activa) continua.

Los pacientes de CHR y PHI serán tratados con una combinación antirretroviral de cinco sustancias aprobadas (Multi-Drug Class HAART = MDC HAART). Cada régimen contendrá Maraviroc y Raltegravir.

MDC HAART que consiste en:

2 NRTI + 1PI + 1 antagonista CCR5 (= Maraviroc; MVC) + 1 INI (= Raltegravir; RAL).

Los pacientes del grupo PHI serán tratados inmediatamente con MDC HAART por una duración de ≥5-7 años.

Los pacientes del grupo CHR serán tratados con MDC HAART después de una fase preliminar de observación de 6 meses para medir los parámetros de laboratorio. Luego se intensificará el TARGA con las respectivas clases de fármacos faltantes de MDC TARGA (MVC+RAL). El tiempo de tratamiento respectivo será de 2 años hasta un Máximo de 7 años desde el inicio.

La dosificación de los antirretrovirales, incluidos los fármacos del estudio Raltegravir y Maraviroc, se realizará de acuerdo con la dosificación estándar, tal como se describe en la información del producto respectivo (adjunto).

• Los pacientes tomarán Raltegravir 400 mg (una tableta de 400 mg) PO b.i.d. (sin importar la comida). Raltegravir, que puede tomarse a cualquier hora del día, pero debe tomarse a la misma hora todos los días.
• Los pacientes tomarán Maraviroc 150 mg (una tableta de 150 mg) PO b.i.d. (independientemente de la comida) si el PI coadministrado es Lopinavir potenciado con RTV, Atazanavir potenciado con RTV, Saquinavir potenciado con RTV, Darunavir potenciado con RTV. Los pacientes tomarán Maraviroc 300 mg (dos tabletas de 150 mg) PO b.i.d. (independientemente de la comida) si el IP coadministrado es Fosamprenavir o Tipranavir

En ambos grupos de tratamiento los NRTI o IP pueden ser reemplazados por otros NRTI o IP en caso de intolerancia u otras razones a criterio del investigador.

No se desaconsejarán durante el curso del estudio otros tratamientos iniciados por los médicos tratantes y que pueden tener un impacto potencial en los reservorios virales (como el ácido valproico) o los inmunomoduladores.

Si se aprobarán o estarán disponibles nuevos agentes antirretrovirales a través de programas de acceso ampliado durante el curso del estudio que podrían ser beneficiosos para un paciente del estudio a discreción del médico tratante, el régimen de tratamiento puede modificarse según el conocimiento actual (= adición de nuevos agente antirretroviral o reemplazo de medicamentos del régimen). Los pacientes no serán excluidos del estudio a menos que alcancen el punto final virológico.

2. Procedimientos de estudio:

Cada paciente potencial debe ser informado sobre el contenido del estudio por el investigador y firmar el consentimiento informado si desea participar en el estudio.

Luego, a cada paciente se le asignará un número de asignación único en la primera visita de selección. Un solo paciente no puede ser asignado a más de un número de asignación. El número de asignación será proporcionado por el centro de estudios coordinador.

Los pacientes que cumplan con los requisitos de elegibilidad comenzarán su medicación al inicio del estudio.

Se realizará un seguimiento de la seguridad del paciente en todas las visitas del estudio; Las medidas de laboratorio específicas se realizan en una sola visita después del mes 6 en todos los pacientes.

Horario de la visita:

- Grupo PHI: Cribado/Línea base, Mes 1, Mes 3, Mes 6 y siguientes semestralmente

- Grupo CHI: Mes -6 (detección), Mes -3 (Pre-basal), Basal, Mes 1, Mes 6 y siguientes visitas semestrales Post Tx después de una interrupción prematura y regular (incluida la interrupción de HAART debido a la erradicación , como definido . Se prevén visitas de seguimiento post Tx (PFU1, PFU2, PFU3) a los 3, 6 y 12 meses.

Según el protocolo del estudio New Era, el tratamiento puede interrumpirse en caso de alcanzar la indetectabilidad del ARN del VIH-1 en plasma y del ADN proviral en PMBC. Debido a que se necesitan más marcadores virológicos, inmunológicos o genéticos para predecir mejor el control del virus después de la interrupción del tratamiento, se aprobó una Enmienda (MUC_NewEra_v3.3 Protocolo: EudraCT: 2008-002070-35 fecha: 6.11.2014; aprobado (BfArM) el 04.02.2015) ha previsto realizar un muestreo de sangre adicional con el objetivo de caracterizar y discriminar mejor a los pacientes de la Nueva Era en términos de parámetros inmunológicos, virológicos y otros parámetros de laboratorio

3. Gestión de la seguridad:

En todas las visitas se realizarán medidas de seguridad de química clínica, hematología y virología y examen físico. Todos los eventos adversos serán registrados.

A las pacientes en edad fértil sin tratamiento previo (PHI, por sus siglas en inglés) se les realizará una prueba de embarazo en la selección, al inicio, en el mes 1, en el mes 3, en el mes 6 y después semestralmente hasta el mes 90.

A las pacientes pretratadas (CHI) en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo en Screen, 6 meses antes de la línea de base, 3 meses antes de la línea de base, en la línea de base, mes 1, mes 3, mes 6 y después semestralmente hasta el mes 54.

Eventos Adversos Graves (SAE´s):

Cualquier experiencia adversa grave, haya o no sospecha de relación causal con el producto en investigación (incluida la muerte por cualquier causa), que le ocurra a cualquier sujeto/paciente que participe en este estudio o dentro de los 14 días posteriores a la finalización del tratamiento o dentro del tiempo establecido. El período de seguimiento sin tratamiento por seguridad descrito en el protocolo, ya sea relacionado o no con el producto en investigación, debe informarse dentro de las 24 horas a una de las personas que figuran en el patrocinador.

Para todas las experiencias adversas graves, se completará el Formulario de informe de caso de experiencia adversa grave/embarazo/sobredosis (formulario SAE). Además, cada SAE se registrará en la visita de estudio respectiva en el Formulario de informe de caso.

Cada SAE se investigará a fondo y, si está relacionado con el fármaco, se tomará una decisión sobre si el riesgo/beneficio justifica la continuación del paciente en el estudio.

Sospecha de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR):

El patrocinador informará todos los SUSAR de acuerdo con los estándares para informar SUSAR que se definen en 'Guía detallada sobre la recopilación, verificación y presentación de informes de reacciones adversas que surgen de ensayos clínicos en medicamentos para uso humano - Abril de 2006' y de acuerdo con todos leyes y regulaciones globales aplicables. Los informes SUSAR incluirán toda la información requerida de acuerdo con el formulario de informe CIOMS I del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas.

El patrocinador que no sea comercial ni titular de la autorización de comercialización (TAC) de ninguno de los medicamentos en investigación (IMP) proporcionará toda la información relevante sobre una sospecha de reacción adversa grave inesperada (SUSAR) que se produzca durante el curso de un ensayo clínico y sea ​​mortal o ponga en peligro la vida lo antes posible a la autoridad competente (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), a los comités de ética pertinentes, a los investigadores y a los fabricantes de los fármacos del estudio. Esto debe hacerse a más tardar 7 días después de que el Patrocinador se percatara por primera vez de la reacción. Cualquier información relevante adicional debe enviarse dentro de los 8 días posteriores al informe.

Un Patrocinador informará una reacción adversa grave e inesperada (SUSAR) que no sea mortal ni ponga en peligro la vida tan pronto como sea posible y, en cualquier caso, a más tardar 15 días después de que el Patrocinador tenga conocimiento de la reacción por primera vez.

El patrocinador informará a todos los investigadores interesados ​​sobre los hallazgos que podrían afectar negativamente la seguridad de los sujetos del estudio. Si corresponde, la información se puede agregar en una lista de líneas de SUSAR en períodos y el volumen de SUSAR generado. Esta lista debe ir acompañada de un resumen conciso de la evolución del perfil de seguridad del medicamento en investigación.

Si se identifica un problema de seguridad importante, ya sea al recibir un informe de caso individual o al revisar los datos agregados, el patrocinador enviará una comunicación a todos los investigadores lo antes posible.

También se debe informar a los investigadores cualquier problema de seguridad que afecte el curso del estudio clínico o proyecto de desarrollo, incluida la suspensión del programa de estudio o las enmiendas relacionadas con la seguridad en los protocolos del estudio.

Tablero de monitoreo de seguridad de datos (DSMB):

El estudio será monitoreado por una Junta de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB)/Comité de Monitoreo de Datos (DMB) externo e independiente. El DSMB proporcionará recomendaciones al Comité de Supervisión. El Comité de Supervisión (formado por el patrocinador y el investigador coordinador Dr. med. Hans Jaeger y el investigador principal Prof. Johannes Bogner) proporcionarán la dirección científica general para el ensayo y recibirán y decidirán sobre cualquier recomendación hecha por el DSMB. El Comité de Supervisión debe aprobar todos los informes científicos sobre los principales hallazgos del ensayo. La membresía, los procedimientos, las funciones y las responsabilidades del Comité de Supervisión y de la DSMB se identificarán en el Estatuto de la DSMB de la Nueva Era.

Informe Anual de Seguridad (ASR):

Además de los informes acelerados requeridos por SUSAR, el patrocinador presentará una vez al año durante el ensayo clínico (o previa solicitud) un informe de seguridad a la autoridad competente (BfArM) y a los comités de ética correspondientes de los Estados miembros interesados.

4. Análisis de datos:

Este estudio de prueba de concepto que utiliza un número pequeño y específico de sujetos se lleva a cabo para determinar si es posible erradicar el VIH. Se desaconsejó un diseño con placebo a la luz de una posible erradicación. Los pacientes crónicamente infectados sirven como sus propios controles. Antes de la línea de base, estos pacientes son monitoreados mientras reciben TARGA persistentemente supresiva durante al menos 36 meses y luego cambian a TARGA de clase de múltiples fármacos.

Basado en la suposición de que la TARGA MDC (clase de múltiples fármacos) con raltegravir y maraviroc conduce a una reducción media de al menos 1 log en pacientes con PHI y suponiendo una desviación estándar de 1 y un intervalo de confianza del 95 % (0,5-1,5 log) con un ancho de 1, el tamaño de la muestra se calcula en ≥16 (suposición de distribución normal).

La intensificación de HAART con Raltegravir y Maraviroc en pacientes con infección crónica por VIH puede tener efectos similares (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). El cálculo del tamaño de la muestra también se puede utilizar para pacientes con infección crónica por el VIH.

Se eligió un tamaño de muestra de 40 pacientes (20 pacientes con infección primaria (Estrato I, PHI) y 20 pacientes con infección crónica (Estrato II, CHR). Los abandonos en los primeros 12 meses serán reemplazados.

En el curso de este estudio no se esperan diferencias específicas de género. La aplicación de Maraviroc y Raltegravir no difiere en pacientes masculinos y femeninos. La proporción de pacientes masculinos y femeninos probablemente estará de acuerdo con los datos epidemiológicos en Alemania.

Hipótesis:

La hipótesis de este estudio es que con MDC HAART, se puede lograr una reducción media en el ADN proviral de 1 log a los 36 meses.

Hipótesis nula H0: Reducción media del ADN proviral < 1 log. Hipótesis alternativas H1: Reducción media del ADN proviral ≥1 log Nivel de significación: 0,05 Prueba estadística: Prueba t pareada de una cola

Las hipótesis nulas serán rechazadas si el valor p de la prueba es menor que el nivel de significación (0.05).

Se aceptarán las hipótesis nulas si el p-valor de la prueba es superior a 0,05.

Métodos de estadística:

Para aceptar o rechazar la hipótesis primaria (del ensayo), se utilizará la prueba t pareada de una cola.

El análisis realizado será descriptivo y exploratorio.