Étude New Era : Traitement par multi-classe de médicaments (MDC) HAART chez les patients infectés par le VIH (NewEra)

1. Recrutement et traitement :

Le recrutement sera stratifié selon le stade de l'infection par le VIH et le prétraitement :

• Strate I (patients PHI):

Patients présentant une primo-infection à VIH

• Strate II (patients CHR) :

Patients chroniquement infectés par le VIH avec une charge virale plasmatique supprimée pendant ≥ 36 mois sous HAART continu (traitement antirétroviral hautement actif).

Les patients CHR et PHI seront traités avec une combinaison antirétrovirale de cinq substances approuvées (Multi-Drug Class HAART = MDC HAART). Chaque régime contiendra du maraviroc et du raltegravir.

MDC HAART composé de :

2 INTI + 1IP + 1 antagoniste CCR5 (= Maraviroc ; MVC) + 1 INI (= Raltégravir ; RAL).

Les patients du groupe PHI seront immédiatement traités par MDC HAART pour une durée ≥5-7 ans.

Les patients du groupe CHR seront traités par MDC HAART après une phase préliminaire d'observation de 6 mois pour mesurer les paramètres de laboratoire. Ensuite, le HAART sera intensifié avec les classes de médicaments manquantes respectives du MDC HAART (MVC + RAL). La durée de traitement respective sera de 2 ans jusqu'à un maximum de 7 ans à partir de la ligne de base.

La posologie des antirétroviraux, y compris les médicaments à l'étude Raltegravir et Maraviroc, sera conforme à la posologie standard, comme indiqué dans les informations produit respectives (ci-jointes).

• Les patients prendront du raltégravir 400 mg (un comprimé de 400 mg) PO b.i.d. (sans tenir compte de la nourriture). Raltegravir qui peut être pris à n'importe quel moment de la journée mais doit être pris à la même heure chaque jour.
• Les patients prendront Maraviroc 150 mg (un comprimé de 150 mg) PO b.i.d. (sans tenir compte de la nourriture) si l'IP co-administré est le Lopinavir boosté par le RTV, l'Atazanavir boosté par le RTV, le Saquinavir boosté par le RTV, le Darunavir boosté par le RTV. Les patients prendront Maraviroc 300 mg (deux comprimés de 150 mg) PO b.i.d. (sans égard à l'alimentation) si l'IP co-administré est le Fosamprénavir ou le Tipranavir

Dans les deux groupes de traitement, les INTI ou IP peuvent être remplacés par d'autres INTI ou IP en cas d'intolérance ou pour d'autres raisons à la discrétion de l'investigateur.

Les autres traitements initiés par les médecins traitants et pouvant avoir un impact potentiel sur les réservoirs viraux (comme l'acide valproïque) ou les immunomodulateurs ne seront pas déconseillés au cours de l'étude.

Si de nouveaux agents antirétroviraux sont approuvés ou disponibles via des programmes d'accès élargi au cours de l'étude qui pourraient être bénéfiques pour un patient de l'étude à la discrétion du médecin traitant, le schéma thérapeutique peut être modifié en fonction des connaissances actuelles (= ajout de nouveaux agent antirétroviral ou remplacement des médicaments du régime). Les patients ne seront pas exclus de l'étude à moins qu'ils n'atteignent le critère d'évaluation virologique.

2. Procédures d'étude :

Chaque patient potentiel doit être informé du contenu de l'étude par l'investigateur et signer le consentement éclairé s'il souhaite participer à l'étude.

Ensuite, chaque patient se verra attribuer un numéro d'attribution unique lors de la première visite de dépistage. Un même patient ne peut pas être affecté à plus d'un numéro d'attribution. Le numéro d'attribution sera fourni par le centre d'études coordonnateur.

Les patients qui satisfont aux critères d'admissibilité commenceront leur traitement au départ.

La surveillance de la sécurité des patients sera effectuée lors de toutes les visites d'étude ; Des mesures de laboratoire spécifiques sont effectuées lors d'une seule visite après le mois 6 chez tous les patients.

Horaires de visite :

- Groupe PHI : Dépistage/Base, Mois 1, Mois 3, Mois 6 et suivants semestriellement

- Groupe CHI : mois -6 (dépistage), mois -3 (pré-ligne de base), ligne de base, mois 1, mois 6 et visites post-traitement semestrielles suivantes après arrêt prématuré et régulier (y compris l'interruption du HAART en raison de l'éradication , comme défini . Des visites de suivi post Tx (PFU1, PFU2, PFU3) sont prévues aux mois 3, 6 et 12.

Selon le protocole de l'étude New Era, le traitement peut être interrompu en cas d'atteinte de l'indétectabilité de l'ARN du VIH-1 dans le plasma et de l'ADN proviral dans le PMBC. Parce qu'il faut plus de marqueurs virologiques, immunologiques ou génétiques pour mieux prédire le contrôle du virus après l'interruption du traitement, un amendement approuvé (MUC_NewEra_v3.3 Protocole : EudraCT : 2008-002070-35 date : 6.11.2014 ; approuvé (BfArM) le 04.02.2015) a prévu d'effectuer un prélèvement sanguin supplémentaire dans le but de mieux caractériser et discriminer les patients de la Nouvelle Ere en termes de paramètres immunologiques, virologiques et autres paramètres de laboratoire

3. Gestion de la sécurité :

Lors de toutes les visites, des mesures de sécurité de la chimie clinique, de l'hématologie et de la virologie et un examen physique seront effectués. Tous les événements indésirables seront enregistrés.

Les patientes en âge de procréer naïves de traitement (PHI) subiront un test de grossesse lors du dépistage, de la ligne de base, du mois 1, du mois 3, du mois 6 et des mois suivants jusqu'au mois 90.

Les patientes prétraitées (CHI) en âge de procréer subiront un test de grossesse lors de la sélection, 6 mois avant le départ, 3 mois avant le départ, au départ, au mois 1, au mois 3, au mois 6 et tous les semestres suivants jusqu'au mois 54.

Événements indésirables graves (EIG) :

Toute expérience indésirable grave, qu'il y ait ou non une relation causale suspectée avec le produit expérimental (y compris le décès dû à une cause quelconque), qui survient chez tout sujet/patient inclus dans cette étude ou dans les 14 jours suivant l'arrêt du traitement ou dans les délais établis la période de suivi hors thérapie pour la sécurité décrite dans le protocole, qu'elle soit liée ou non au produit expérimental, doit être signalée dans les 24 heures à l'une des personnes inscrites sur le promoteur.

Pour toutes les expériences indésirables graves, le formulaire de rapport de cas d'expérience indésirable grave/grossesse/surdose (formulaire SAE) sera rempli. De plus, chaque SAE sera enregistré lors de la visite d'étude respective dans le formulaire de rapport de cas.

Chaque EIG fera l'objet d'une enquête approfondie et, s'il est lié au médicament, une décision sera prise quant à savoir si le rapport bénéfice/risque justifie la poursuite de l'étude par le patient.

Réactions indésirables graves suspectées et inattendues (SUSAR) :

Le promoteur notifiera tous les SUSAR conformément aux normes de notification des SUSAR qui sont définies dans le document « Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse réaction reports based from clinical trial on medicinal products for human use - April 2006 » et conformément à toutes les lois et réglementations mondiales applicables. Les rapports SUSAR contiendront toutes les informations requises selon le formulaire de rapport CIOMS I du Conseil des organisations internationales des sciences médicales.

Le promoteur qui n'est pas commercial et qui n'est pas titulaire d'une autorisation de mise sur le marché (MAH) pour l'un des médicaments expérimentaux (IMP) rapportera toutes les informations pertinentes sur une suspicion d'effet indésirable grave inattendu (SUSAR) qui survient au cours d'un essai clinique et est mortelle ou mettant la vie en danger dès que possible à l'autorité compétente (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, BfArM), les comités d'éthique concernés, les investigateurs et les fabricants des médicaments à l'étude. Cela doit être fait au plus tard 7 jours après que le commanditaire a été informé pour la première fois de la réaction. Toute information supplémentaire pertinente doit être envoyée dans les 8 jours suivant le rapport.

Un commanditaire signalera un effet indésirable grave inattendu (SUSAR) qui n'est pas mortel ou qui ne met pas la vie en danger dès que possible, et dans tous les cas au plus tard 15 jours après que le commanditaire a été informé pour la première fois de la réaction.

Le promoteur informera tous les investigateurs concernés des découvertes susceptibles d'affecter négativement la sécurité des sujets de l'étude. Le cas échéant, les informations peuvent être agrégées dans une liste linéaire des SUSAR par périodes et du volume de SUSAR généré. Cette liste doit être accompagnée d'un résumé concis du profil de sécurité évolutif du médicament expérimental.

Si un problème d'innocuité important est identifié, soit à la réception d'un rapport de cas individuel, soit à l'examen des données agrégées, le promoteur enverra dès que possible une communication à tous les investigateurs.

Un problème de sécurité ayant un impact sur le déroulement de l'étude clinique ou du projet de développement, y compris la suspension du programme d'étude ou des modifications liées à la sécurité des protocoles d'étude, doit également être signalé aux investigateurs.

Comité de surveillance de la sécurité des données (DSMB) :

L'étude sera surveillée par un comité externe indépendant de surveillance de la sécurité des données (DSMB)/comité de surveillance des données (DMB). Le DSMB fournira des recommandations au comité de surveillance. Le comité de surveillance (composé du promoteur et de l'investigateur coordinateur Dr. med. Hans Jaeger et le chercheur principal, le professeur Johannes Bogner) fourniront la direction scientifique générale de l'essai, et recevront et décideront de toute recommandation faite par le DSMB. Le comité de surveillance doit approuver tous les rapports scientifiques concernant les principaux résultats de l'essai. La composition, les procédures, les fonctions et les responsabilités du comité de surveillance et du DSMB seront identifiées dans la charte du DSMB de New Era.

Rapport annuel de sécurité (RSA) :

En plus des rapports accélérés requis pour SUSAR, le promoteur soumettra une fois par an tout au long de l'essai clinique (ou sur demande) un rapport de sécurité à l'autorité compétente (BfArM) et aux comités d'éthique concernés des États membres concernés.

4. Analyse des données :

Cette étude de preuve de concept utilisant un petit nombre ciblé de sujets est menée pour déterminer si l'éradication du VIH est possible. Une conception avec un placebo a été découragée à la lumière d'une éventuelle éradication. Les patients chroniquement infectés servent de leurs propres témoins. Avant la ligne de base, ces patients sont surveillés pendant qu'ils sont sous HAART suppressif de manière persistante depuis au moins 36 mois, puis sont passés à un HAART multi-classe de médicaments.

En partant de l'hypothèse que le HAART MDC (classe multimédicamenteuse) avec le raltégravir et le maraviroc entraîne une réduction moyenne d'au moins un 1 log chez les patients atteints d'AMP et en supposant un écart type de 1 et un intervalle de confiance à 95 % (0,5-1,5 log) avec une largeur de 1, la taille de l'échantillon est calculée à ≥16 (hypothèse de distribution normale).

L'intensification du HAART avec le raltegravir et le maraviroc chez les patients infectés chroniquement par le VIH peut avoir des effets similaires (Ramratnam B, J Acquir Immune Defic Syndr 2004; 35:33-37). Le calcul de la taille de l'échantillon peut également être utilisé pour les patients infectés de manière chronique par le VIH.

Une taille d'échantillon de 40 patients (20 patients infectés primaires (strate I, PHI) et 20 patients infectés chroniquement (strate II, CHR) a été choisie. Les abandons au cours des 12 premiers mois seront remplacés.

Au cours de cette étude, aucune différence spécifique au sexe n'est attendue. L'application du maraviroc et du raltegravir ne diffère pas chez les hommes et chez les femmes. La proportion de patients hommes et femmes sera probablement en accord avec les données épidémiologiques en Allemagne.

Hypothèse:

L'hypothèse de cette étude est qu'avec le MDC HAART, une réduction moyenne de l'ADN proviral de 1 log peut être obtenue en 36 mois.

Hypothèses nulles H0 : Réduction moyenne de l'ADN proviral < 1 log. Hypothèses alternatives H1 : Réduction moyenne de l'ADN proviral ≥1 log Seuil de signification : 0,05 Test statistique : test t apparié unilatéral

Les hypothèses nulles seront rejetées si la valeur de p du test est inférieure au seuil de signification (0,05).

Les hypothèses nulles seront acceptées si la p-value du test est supérieure à 0,05.

Méthodes statistiques:

Pour accepter ou rejeter l'hypothèse principale (de l'essai, un test t apparié unilatéral sera utilisé.

L'analyse effectuée sera descriptive et exploratoire.