初回エピソード精神病におけるミノサイクリンの役割

バックグラウンド：

統合失調症は、最初のエピソードの時点とその後の人生で進行性のプロセスを伴うという臨床的、神経心理学的、および画像上の証拠が増えています。 しかし、どのシステムが影響を受けているのか、また脳のどの部分が影響を受けているのかは明らかではありません。 マンチェスターの 2 つのスタンレーの最初のエピソード コホート (Stirling et al, 2004) と、統合失調症の高齢患者のグループ (Gabrovska-Johnson et al 2004) では、視空間機能の低下の証拠が見つかっています。 これは、右半球の病理を意味します。 他の証拠は、統合失調症の開始には左側の病理が関与している可能性があることを示唆しているため (Lawrie et al 2002)、右半球の病理が左に続き、慢性統合失調症の赤字を引き起こす可能性があります (Gabrovska-Johnson et al 2004)。 もしそうなら、神経保護剤による早期治療は、赤字症状や認知障害の蓄積を防ぐかもしれません.

ミノサイクリンはテトラサイクリン系抗生物質であり、ヒトでの長期にわたる高用量の安全性が証明されており、にきびや関節リウマチの治療に日常的に使用されており、非ステロイド性抗炎症剤および抗菌薬として作用することを示しています. ミノサイクリンは、テトラサイクリンとは異なり、血液脳関門を通過します。 この化合物および関連化合物は、虚血性脳損傷のラットモデル、細胞培養におけるグルタミン酸神経毒性、および進行を遅らせたハンチントン病のラットモデルで神経保護特性を示します (Chen et al, 2000; Yrjanheikki et al, 1999)。 ミノサイクリンは、筋萎縮性側索硬化症マウスの疾患発症を遅らせ、生存期間を延長します (Shan Zhu et al 2002)。

ミノサイクリンには、カプサーゼの阻害、ミクログリア活性化の阻害、シクロオキシゲナーゼ-2 発現の減少、プロスタグランジン E (2) 形成の減少など、さまざまな特性があります。 さらに、グリア活性化のメカニズムである誘導性一酸化窒素の形成を阻害します。 これらのメカニズムはすべて、統合失調症に関与しています。 これらのメカニズムはすべて、統合失調症に関与しています。

その幅広い作用スペクトルのために、ミノサイクリンは統合失調症の悪化を予防するための重要な候補分子であると考えています。 これまでの証拠に基づいて、最初のエピソードの精神病でミノサイクリンを通常通りの治療 (TAU) に追加する無作為化二重盲検プラセボ対照研究を提案します。

研究仮説:

• 思春期後期の神経変性プロセスは、最初は左半球で最も顕著であり、危険にさらされている人々の統合失調症の発症に関与しています。
• 発症後もこのプロセスが続き、右半球にまで拡大すると、赤字症状の蓄積と認知機能の低下が引き起こされます。
• グルタミン酸拮抗作用は、ドーパミン受容体遮断の抗精神病効果を高め、長期治療による効果の減衰を防ぐ可能性があります。

処理：

ミノサイクリンは広く利用可能な抗生物質で、50mg を 1 日 2 回、1 日 200mg まで増量します。 それは非常に広く使用されており、十分に許容されているようです. 研究顧問の Dr. Serdar Dursun は、ハンチントン病の治療に 1 日あたり最大 200mg の用量を使用しています (Denovan-Wright et al 2002)。

パキスタンとブラジルで広く入手可能で、50mg を 1 日 2 回から 100mg に増やして 1 日 2 回投与します (1 日あたり合計 200mg) (英国国民医薬品集: BNF の最大投与量は 1 日あたり 200mg)。 英国国民医薬品集のカウンセリングの推奨事項によると、効果的な吸収を可能にするために、「ミノサイクリン薬は、座っているときも立っているときも、十分な量の水分とともに飲み込む必要があります」. 患者は、「治験薬は、立っているときも座っているときも、十分な量の水分とともに飲み込んでください」と助言されます。

患者は、BNF で引用されているように、報告された副作用について通知されます。吐き気、嘔吐、下痢、嚥下障害、食道刺激、食欲不振、めまい、耳鳴り、めまい、過敏反応（発疹、剥脱性皮膚炎、蕁麻疹、血管性浮腫、アナフィラキシー、心膜炎）、頭痛、視覚障害、肝毒性、膵炎、抗生物質関連大腸炎、血液障害、全身性エリテマトーデスおよび重症筋無力症の悪化、まれに光線過敏症、皮膚、歯、結膜、涙および汗の変色。

患者数:

SOCRATES 研究のデータを使用して、治療群ごとに 40 人の患者が一次転帰尺度、つまり PANSS でグループの違いを検出し、85% の確率で 4 ポイントの治療グループ間の違いを検出できると計算できます。 処理グループが 3 つあるため、検出力の推定値は保守的なものになる可能性があります。 自動化された CSF 測定では、これらのサンプル サイズで 5% のグループ差が検出されます。 完了した患者は最低 52 人必要です (治療グループごとに 26 人の完了した患者)。

スタディアドバイザー:

ビル・ディーキン教授（デザイン）、セルダー・ダーサン教授（科学）、ション・ルイス教授（臨床）、ジョン・スターリング博士（認知）、ポール・リチャードソン博士（認知）、グラハム・ダン教授（分析）。