Minocyklins rolle i psykose i første episode

Bakgrunn:

Det er økende kliniske, nevropsykologiske og bildediagnostiske bevis på at schizofreni involverer en progressiv prosess på tidspunktet for den første episoden og senere i livet. Det er imidlertid ikke klart hvilke systemer som er påvirket og heller ikke i hvilke deler av hjernen. I to Stanley første episode-kohorter i Manchester (Stirling et al, 2004,) og i en gruppe eldre pasienter med schizofreni (Gabrovska-Johnson et al 2004), er det funnet bevis på forverring av visuo-spatiale funksjoner. Dette innebærer en patologi i høyre hjernehalvdel. Andre bevis tyder på at initiering av schizofreni kan involvere venstresidig patologi (Lawrie et al 2002), så det kan være at høyre hemisfære kan følge venstre og gi opphav til underskudd av kronisk schizofreni (Gabrovska-Johnson et al 2004). I så fall kan tidlig behandling med et nevrobeskyttende middel forhindre akkumulering av underskuddssymptomer og kognitiv svikt.

Minocycline er et tetracyklinantibiotikum med påvist langsiktig høydosesikkerhet hos mennesker, brukes rutinemessig til å behandle akne og revmatoid artritt, noe som viser at det fungerer som et ikke-steroid antiinflammatorisk, så vel som et antimikrobielt medikament. Minocyklin, i motsetning til tetracyklin, krysser blod-hjerne-barrieren. Denne og beslektede forbindelser viser nevrobeskyttende egenskaper i rottemodeller av iskemisk hjerneskade, i glutamatnevrotoksisitet i cellekulturer og i en rottemodell av Huntingtons sykdom der den bremset progresjonen (Chen et al, 2000; Yrjanheikki et al, 1999). Minocyklin forsinker sykdomsutbruddet og forlenger overlevelsen hos amyotrofiske lateralsklerotiske mus (Shan Zhu et al 2002).

Minocyklin har ulike egenskaper, inkludert hemming av kapsaser, hemming av mikroglial aktivering, redusert cyclooxygenase-2-ekspresjon og redusert prostaglandin E (2)-dannelse. Videre hemmer det dannelsen av induserbart nitrogenoksid - en mekanisme for glialaktivering. Alle disse mekanismene har vært involvert i schizofreni. Alle disse mekanismene har vært involvert i schizofreni.

På grunn av det brede spekteret av virkning, anser vi at minocyklin er et viktig kandidatmolekyl for å forhindre forverring ved schizofreni. Basert på bevisene så langt foreslår vi en randomisert dobbeltblind placebokontrollert studie av minocyklin lagt til behandling-som-vanlig (TAU) i psykose i første episode.

Studiehypoteser:

• En nevrodegenerativ prosess, opprinnelig mest markert i venstre hjernehalvdel, i slutten av ungdomsårene er ansvarlig for utbruddet av schizofreni hos de som er i faresonen.
• Fortsettelse av denne prosessen etter utbruddet og dens utvidelse til høyre hjernehalvdel forårsaker akkumulering av underskuddssymptomer og kognitiv nedgang.
• Glutamatantagonisme kan forsterke de antipsykotiske effektene av dopaminreseptorblokkering og forhindre svekkelse av effekt ved langtidsbehandling.

BEHANDLING:

Minocycline er et allment tilgjengelig antibiotikum gitt i doser på 50 mg to ganger daglig økende til 200 mg per dag. Det har blitt brukt veldig mye og ser ut til å bli tolerert godt. Studierådgiveren, Dr. Serdar Dursun, har brukt doser på opptil 200 mg per dag i behandlingen av Huntingtons sykdom (Denovan-Wright et al 2002).

Det er allment tilgjengelig i Pakistan og Brasil og gitt i doser på 50 mg to ganger daglig økende til 100 mg to ganger daglig (totalt 200 mg per dag) (British National Formulary: BNF maksimal dose 200 mg per dag). I henhold til rådgivingsanbefalingene i British National Formulary: "minocyklinmedisiner bør svelges hele med mye væske mens du sitter eller står", for å tillate effektiv absorpsjon. Pasienter vil bli informert om at "studiemedisinen bør svelges hele med mye væske mens de står eller sitter."

Pasienter vil bli informert om rapporterte bivirkninger som sitert i BNF, disse inkluderer; kvalme, oppkast, diaré, dysfagi, irritasjon i spiserøret, anoreksi, svimmelhet, tinnitus, svimmelhet, overfølsomhetsreaksjoner (utslett, eksfoliativ dermatitt, urticaria, angioødem, anafylaksi, perikarditt), hodepine, synsforstyrrelser, blod, pankreatittoksisitet, blod, pankreatitt, blod dyskrasier, forverring av systemisk lupus erythematosus og myasthenia gravis, sjelden lysfølsomhet, hud, tenner, konjunktiva, tårer og svettemisfarging.

ANTALL PASIENTER:

Ved å bruke data fra SOCRATES-studien kan vi beregne at 40 pasienter per behandlingsarm vil oppdage en gruppeforskjell på det primære utfallsmålet, det vil si PANSS, noe som gir en 85 % sjanse for å oppdage en forskjell mellom behandlingsgruppene på 4 poeng. Effektestimatet er sannsynligvis konservativt da det er tre behandlingsgrupper. De automatiserte CSF-målene vil oppdage en gruppeforskjell på 5 % med disse prøvestørrelsene. Det vil være nødvendig med minimum 52 fullførte pasienter (26 fullførte pasienter per behandlingsgruppe).

Studieveiledere:

Prof Bill Deakin (design), Prof Serdar Dursun (vitenskapelig), Prof Shon Lewis (klinisk), Dr John Stirling (kognisjon), Dr Paul Richardson (kognisjon), Prof Graham Dunn (analyse).