Rôle de la minocycline dans le premier épisode de psychose

Arrière plan:

Il existe de plus en plus de preuves cliniques, neuropsychologiques et d'imagerie que la schizophrénie implique un processus progressif au moment du premier épisode et plus tard dans la vie. Cependant, on ne sait pas quels systèmes sont affectés ni dans quelles parties du cerveau. Dans deux cohortes du premier épisode de Stanley à Manchester (Stirling et al, 2004) et dans un groupe de patients âgés atteints de schizophrénie (Gabrovska-Johnson et al 2004), des signes de détérioration des fonctions visuo-spatiales ont été trouvés. Cela implique une pathologie de l'hémisphère droit. D'autres preuves suggèrent que l'initiation de la schizophrénie peut impliquer une pathologie du côté gauche (Lawrie et al 2002), il se pourrait donc que la pathologie de l'hémisphère droit puisse suivre la gauche et donner lieu aux déficits de la schizophrénie chronique (Gabrovska-Johnson et al 2004). Si tel est le cas, un traitement précoce avec un agent neuroprotecteur pourrait prévenir l'accumulation de symptômes déficitaires et de troubles cognitifs.

La minocycline est un antibiotique tétracycline dont l'innocuité à long terme à haute dose chez l'homme a été prouvée. Elle est couramment utilisée pour traiter l'acné et la polyarthrite rhumatoïde, démontrant qu'elle agit comme un anti-inflammatoire non stéroïdien, ainsi qu'un médicament antimicrobien. La minocycline, contrairement à la tétracycline, traverse la barrière hémato-encéphalique. Ce composé et des composés apparentés présentent des propriétés neuroprotectrices dans des modèles de lésions cérébrales ischémiques chez le rat, dans la neurotoxicité du glutamate dans des cultures cellulaires et dans un modèle de rat de la maladie de Huntington dans lequel il a ralenti la progression (Chen et al, 2000; Yrjanheikki et al, 1999). La minocycline retarde l'apparition de la maladie et prolonge la survie chez les souris sclérotiques latérales amyotrophiques (Shan Zhu et al 2002).

La minocycline a diverses propriétés, notamment l'inhibition des capsases, l'inhibition de l'activation microgliale, l'expression réduite de la cyclooxygénase-2 et la formation réduite de prostaglandine E (2). De plus, il inhibe la formation d'oxyde nitrique inductible - un mécanisme d'activation gliale. Tous ces mécanismes ont été impliqués dans la schizophrénie. Tous ces mécanismes ont été impliqués dans la schizophrénie.

En raison de son large spectre d'action, nous considérons que la minocycline est une molécule candidate importante pour la prévention de la détérioration de la schizophrénie. Sur la base des preuves jusqu'à présent, nous proposons une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo sur la minocycline ajoutée au traitement habituel (TAU) dans le premier épisode de psychose.

Hypothèses de l'étude :

• Un processus neurodégénératif, initialement plus marqué dans l'hémisphère gauche, à la fin de l'adolescence est responsable de l'apparition de la schizophrénie chez les personnes à risque.
• La poursuite de ce processus après son apparition et son extension à l'hémisphère droit entraînent une accumulation de symptômes déficitaires et un déclin cognitif.
• L'antagonisme du glutamate peut augmenter les effets antipsychotiques du blocage des récepteurs de la dopamine et empêcher l'atténuation de l'efficacité avec un traitement à long terme.

TRAITEMENT:

La minocycline est un antibiotique largement disponible administré à des doses de 50 mg deux fois par jour augmentant à 200 mg par jour. Il a été très largement utilisé et semble être bien toléré. Le conseiller de l'étude, le Dr Serdar Dursun, a utilisé des doses allant jusqu'à 200 mg par jour dans le traitement de la maladie de Huntington (Denovan-Wright et al 2002).

Il est largement disponible au Pakistan et au Brésil et administré à des doses de 50 mg deux fois par jour augmentant à 100 mg deux fois par jour (au total 200 mg par jour) (British National Formulary : BNF dose maximale 200 mg par jour). Conformément aux recommandations de conseil du British National Formulary : "le médicament à base de minocycline doit être avalé entier avec beaucoup de liquide en position assise ou debout", pour permettre une absorption efficace. Les patients seront informés que "le médicament à l'étude doit être avalé entier avec beaucoup de liquide en position debout ou assise".

Les patients seront informés des effets secondaires signalés tels que cités dans le BNF, notamment ; nausées, vomissements, diarrhée, dysphagie, irritation œsophagienne, anorexie, étourdissements, acouphènes, vertiges, réactions d'hypersensibilité (rash, dermatite exfoliative, urticaire, œdème de Quincke, anaphylaxie, péricardite), céphalées, troubles visuels, hépatotoxicité, pancréatite, colite associée aux antibiotiques, sang dyscrasies, exacerbation du lupus érythémateux disséminé et de la myasthénie grave, rarement photosensibilité, décoloration de la peau, des dents, de la conjonctive, des larmes et de la sueur.

NOMBRE DE PATIENTS :

En utilisant les données de l'étude SOCRATES, nous sommes en mesure de calculer que 40 patients par bras de traitement détecteront une différence de groupe sur le critère de jugement principal, c'est-à-dire le PANSS, ce qui donne 85 % de chances de détecter une différence entre les groupes de traitement de 4 points. L'estimation de la puissance est susceptible d'être prudente car il existe trois groupes de traitement. Les mesures automatisées du LCR détecteront une différence de groupe de 5 % avec ces tailles d'échantillon. Un minimum de 52 patients terminés sera nécessaire (26 patients terminés par groupe de traitement).

Conseillers aux études :

Prof Bill Deakin (design), Prof Serdar Dursun (scientifique), Prof Shon Lewis (clinique), Dr John Stirling (cognition), Dr Paul Richardson (cognition), Prof Graham Dunn (analyse).