Papel de la minociclina en el primer episodio de psicosis

Fondo:

Cada vez hay más pruebas clínicas, neuropsicológicas y de imagen de que la esquizofrenia implica un proceso progresivo en el momento del primer episodio y más adelante en la vida. Sin embargo, no está claro qué sistemas se ven afectados ni en qué partes del cerebro. En dos cohortes de primer episodio de Stanley en Manchester (Stirling et al, 2004) y en un grupo de pacientes ancianos con esquizofrenia (Gabrovska-Johnson et al 2004), se encontró evidencia de deterioro en las funciones visuoespaciales. Esto implica una patología del hemisferio derecho. Otra evidencia sugiere que el inicio de la esquizofrenia puede implicar una patología del lado izquierdo (Lawrie et al 2002), por lo que podría ser que la patología del hemisferio derecho siga al izquierdo y dé lugar a los déficits de la esquizofrenia crónica (Gabrovska-Johnson et al 2004). Si es así, el tratamiento temprano con un agente neuroprotector podría prevenir la acumulación de síntomas de déficit y deterioro cognitivo.

La minociclina es un antibiótico de tetraciclina con seguridad comprobada a largo plazo en dosis altas en humanos, se usa de forma rutinaria para tratar el acné y la artritis reumatoide demostrando que actúa como un antiinflamatorio no esteroideo, así como también como un fármaco antimicrobiano. La minociclina, a diferencia de la tetraciclina, atraviesa la barrera hematoencefálica. Este y otros compuestos relacionados muestran propiedades neuroprotectoras en modelos de ratas de daño cerebral isquémico, en neurotoxicidad por glutamato en cultivos celulares y en un modelo de ratas de la enfermedad de Huntington en el que retardó la progresión (Chen et al, 2000; Yrjanheikki et al, 1999). La minociclina retrasa la aparición de la enfermedad y prolonga la supervivencia en ratones con esclerosis lateral amiotrófica (Shan Zhu et al 2002).

La minociclina tiene varias propiedades, incluida la inhibición de las capsasas, la inhibición de la activación microglial, la reducción de la expresión de ciclooxigenasa-2 y la reducción de la formación de prostaglandina E (2). Además, inhibe la formación de óxido nítrico inducible, un mecanismo de activación glial. Todos estos mecanismos han sido implicados en la esquizofrenia. Todos estos mecanismos han sido implicados en la esquizofrenia.

Por su amplio espectro de acción, consideramos que la minociclina es una importante molécula candidata para la prevención del deterioro en la esquizofrenia. Sobre la base de la evidencia hasta el momento, proponemos un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo de minociclina añadida al tratamiento habitual (TAU) en el primer episodio de psicosis.

Hipótesis de estudio:

• Un proceso neurodegenerativo, inicialmente más marcado en el hemisferio izquierdo, al final de la adolescencia es responsable de la aparición de la esquizofrenia en las personas en riesgo.
• La continuación de este proceso después del inicio y su extensión al hemisferio derecho provoca la acumulación de síntomas de déficit y deterioro cognitivo.
• El antagonismo del glutamato puede potenciar los efectos antipsicóticos del bloqueo de los receptores de dopamina y evitar la atenuación de la eficacia con el tratamiento a largo plazo.

TRATAMIENTO:

La minociclina es un antibiótico ampliamente disponible que se administra en dosis de 50 mg dos veces al día que aumentan a 200 mg por día. Se ha usado mucho y parece tolerarse bien. El asesor del estudio, el Dr. Serdar Dursun, ha utilizado dosis de hasta 200 mg por día en el tratamiento de la enfermedad de Huntington (Denovan-Wright et al 2002).

Está ampliamente disponible en Pakistán y Brasil y se administra en dosis de 50 mg dos veces al día que aumentan a 100 mg dos veces al día (un total de 200 mg por día) (British National Formulary: dosis máxima de BNF de 200 mg por día). De acuerdo con las recomendaciones de asesoramiento en el Formulario Nacional Británico: "la medicación con minociclina debe tragarse entera con abundante líquido mientras está sentado o de pie", para permitir una absorción eficaz. Se aconsejará a los pacientes que "el medicamento del estudio debe tragarse entero con mucho líquido mientras está de pie o sentado".

Se informará a los pacientes sobre los efectos secundarios informados según se citan en el BNF, que incluyen; náuseas, vómitos, diarrea, disfagia, irritación esofágica, anorexia, mareos, tinnitus, vértigo, reacciones de hipersensibilidad (erupción cutánea, dermatitis exfoliativa, urticaria, angioedema, anafilaxia, pericarditis), dolor de cabeza, alteraciones visuales, hepatotoxicidad, pancreatitis, colitis asociada a antibióticos, sangre discrasias, exacerbación del lupus eritematoso sistémico y miastenia gravis, rara vez fotosensibilidad, decoloración de la piel, los dientes, la conjuntiva, las lágrimas y el sudor.

NÚMERO DE PACIENTES:

Con los datos del estudio SOCRATES, podemos calcular que 40 pacientes por brazo de tratamiento detectarán una diferencia de grupo en la medida de resultado primaria, es decir, PANSS, lo que da un 85 % de probabilidad de detectar una diferencia entre los grupos de tratamiento de 4 puntos. Es probable que la potencia estimada sea conservadora ya que hay tres grupos de tratamiento. Las medidas automatizadas de LCR detectarán una diferencia de grupo del 5 % con estos tamaños de muestra. Serán necesarios un mínimo de 52 pacientes completos (26 pacientes completos por grupo de tratamiento).

Asesores de estudio:

Prof. Bill Deakin (diseño), Prof. Serdar Dursun (científico), Prof. Shon Lewis (clínico), Dr. John Stirling (cognición), Dr. Paul Richardson (cognición), Prof. Graham Dunn (análisis).