Role minocyklinu v první epizodě psychózy

Pozadí:

Přibývá klinických, neuropsychologických a zobrazovacích důkazů, že schizofrenie zahrnuje progresivní proces v době první epizody a později v životě. Není však jasné, které systémy jsou postiženy, ani ve kterých částech mozku. Ve dvou kohortách první epizody Stanleyho v Manchesteru (Stirling et al, 2004) a ve skupině starších pacientů se schizofrenií (Gabrovska-Johnson et al 2004) byly nalezeny důkazy o zhoršení vizuo-prostorových funkcí. To znamená patologii pravé hemisféry. Jiné důkazy naznačují, že iniciace schizofrenie může zahrnovat levostrannou patologii (Lawrie et al 2002), takže by se mohlo stát, že patologie pravé hemisféry může následovat po levé a vést k deficitu chronické schizofrenie (Gabrovska-Johnson et al 2004). Pokud ano, včasná léčba neuroprotektivní látkou může zabránit akumulaci symptomů deficitu a kognitivní poruchy.

Minocyklin je tetracyklinové antibiotikum s prokázanou dlouhodobou bezpečností vysokých dávek u lidí, rutinně se používá k léčbě akné a revmatoidní artritidy, což ukazuje, že působí jako nesteroidní protizánětlivé i antimikrobiální léčivo. Minocyklin, na rozdíl od tetracyklinu, prochází hematoencefalickou bariérou. Tato a příbuzné sloučeniny vykazují neuroprotektivní vlastnosti v krysích modelech ischemického poškození mozku, v glutamátové neurotoxicitě v buněčných kulturách a v krysím modelu Huntingtonovy choroby, u které zpomalovala progresi (Chen et al, 2000; Yrjanheikki et al, 1999). Minocyklin oddaluje nástup onemocnění a prodlužuje přežití u amyotrofických laterálně sklerotických myší (Shan Zhu et al 2002).

Minocyklin má různé vlastnosti včetně inhibice kapsáz, inhibice mikrogliální aktivace, snížené exprese cyklooxygenázy-2 a snížené tvorby prostaglandinu E (2). Dále inhibuje tvorbu indukovatelného oxidu dusnatého – mechanismus aktivace glií. Všechny tyto mechanismy se podílejí na schizofrenii. Všechny tyto mechanismy se podílejí na schizofrenii.

Vzhledem k širokému spektru účinku považujeme minocyklin za důležitou kandidátní molekulu pro prevenci zhoršení schizofrenie. Na základě dosavadních důkazů navrhujeme randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii minocyklinu přidaného k léčbě jako obvykle (TAU) u psychózy první epizody.

Studujte hypotézy:

• Za nástup schizofrenie u rizikových osob je zodpovědný neurodegenerativní proces, zpočátku nejvýraznější v levé hemisféře, v pozdní adolescenci.
• Pokračování tohoto procesu po nástupu a jeho rozšíření na pravou hemisféru způsobuje hromadění symptomů deficitu a kognitivní úpadek.
• Glutamátový antagonismus může zvýšit antipsychotické účinky blokády dopaminových receptorů a zabránit oslabení účinnosti při dlouhodobé léčbě.

LÉČBA:

Minocyklin je široce dostupné antibiotikum podávané v dávkách 50 mg dvakrát denně až na 200 mg denně. Je velmi široce používán a zdá se, že je dobře snášen. Poradce studie, Dr. Serdar Dursun, použil při léčbě Huntingtonovy choroby dávky až 200 mg denně (Denovan-Wright et al 2002).

Je široce dostupný v Pákistánu a Brazílii a podává se v dávkách 50 mg dvakrát denně se zvýšením na 100 mg dvakrát denně (celkem 200 mg za den) (British National Formulary: BNF maximální dávka 200 mg za den). Podle poradenských doporučení v British National Formulary: "minocyklinové léky by se měly polykat celé a zapíjet dostatečným množstvím tekutiny vsedě nebo ve stoje", aby byla umožněna účinná absorpce. Pacienti budou poučeni, že „studovaný lék by měl být polykán celý a zapíjen velkým množstvím tekutiny ve stoje nebo vsedě“.

Pacienti budou informováni o hlášených vedlejších účincích uvedených v BNF, mezi které patří; nevolnost, zvracení, průjem, dysfagie, podráždění jícnu, anorexie, závratě, tinitus, vertigo, reakce z přecitlivělosti (vyrážka, exfoliativní dermatitida, kopřivka, angioedém, anafylaxe, perikarditida), bolest hlavy, poruchy vidění, hepatotoxicita, pankreatitida související s antibiotiky, kolitida související s antibiotiky dyskrazie, exacerbace systémového lupus erythematodes a myasthenia gravis, vzácně fotosenzitivita, změna barvy kůže, zubů, spojivek, slz a potu.

POČET PACIENTŮ:

S použitím dat ze studie SOCRATES jsme schopni vypočítat, že 40 pacientů na léčebné rameno zjistí skupinový rozdíl v primárním výsledném měření, tj. PANSS, což dává 85% šanci na detekci rozdílu mezi léčebnými skupinami o 4 bodech. Odhad výkonu bude pravděpodobně konzervativní, protože existují tři léčebné skupiny. Automatizovaná měření CSF detekují 5% skupinový rozdíl s těmito velikostmi vzorků. Bude zapotřebí minimálně 52 dokončených pacientů (26 dokončených pacientů na léčebnou skupinu).

Studijní poradci:

Prof Bill Deakin (design), Prof Serdar Dursun (vědecký), Prof Shon Lewis (klinický), Dr John Stirling (kognice), Dr Paul Richardson (kognice), Prof Graham Dunn (analýza).