Rolle von Minocyclin in der ersten Episode der Psychose

Hintergrund:

Es gibt zunehmend klinische, neuropsychologische und bildgebende Hinweise darauf, dass Schizophrenie einen fortschreitenden Prozess zum Zeitpunkt der ersten Episode und später im Leben beinhaltet. Es ist jedoch nicht klar, welche Systeme betroffen sind und in welchen Teilen des Gehirns. In zwei Stanley-Kohorten der ersten Episode in Manchester (Stirling et al., 2004) und in einer Gruppe älterer Patienten mit Schizophrenie (Gabrovska-Johnson et al. 2004) wurden Hinweise auf eine Verschlechterung der visuell-räumlichen Funktionen gefunden. Dies impliziert eine Pathologie der rechten Hemisphäre. Andere Beweise deuten darauf hin, dass der Beginn der Schizophrenie eine linksseitige Pathologie beinhalten kann (Lawrie et al. 2002), so dass es sein könnte, dass die rechte Hemisphärenpathologie auf die linke folgt und zu den Defiziten einer chronischen Schizophrenie führt (Gabrovska-Johnson et al. 2004). In diesem Fall könnte eine frühzeitige Behandlung mit einem neuroprotektiven Mittel die Anhäufung von Defizitsymptomen und kognitiven Beeinträchtigungen verhindern.

Minocyclin ist ein Tetracyclin-Antibiotikum mit nachgewiesener Langzeitsicherheit bei hohen Dosierungen beim Menschen, das routinemäßig zur Behandlung von Akne und rheumatoider Arthritis eingesetzt wird und zeigt, dass es sowohl als nichtsteroidales entzündungshemmendes als auch als antimikrobielles Medikament wirkt. Minocyclin passiert im Gegensatz zu Tetracyclin die Blut-Hirn-Schranke. Diese und verwandte Verbindungen zeigen neuroprotektive Eigenschaften in Rattenmodellen für ischämische Hirnschäden, in Glutamat-Neurotoxizität in Zellkulturen und in einem Rattenmodell der Huntington-Krankheit, in dem es das Fortschreiten verlangsamte (Chen et al., 2000; Yrjanheikki et al., 1999). Minocyclin verzögert den Ausbruch der Krankheit und verlängert das Überleben bei amyotrophen lateral sklerotischen Mäusen (Shan Zhu et al. 2002).

Minocyclin hat verschiedene Eigenschaften, darunter die Hemmung von Capsasen, Hemmung der Mikroglia-Aktivierung, reduzierte Cyclooxygenase-2-Expression und reduzierte Bildung von Prostaglandin E (2). Darüber hinaus hemmt es die Bildung von induzierbarem Stickstoffmonoxid – ein Mechanismus der Gliaaktivierung. Alle diese Mechanismen wurden mit Schizophrenie in Verbindung gebracht. Alle diese Mechanismen wurden mit Schizophrenie in Verbindung gebracht.

Aufgrund seines breiten Wirkungsspektrums halten wir Minocyclin für ein wichtiges Kandidatenmolekül zur Verhinderung einer Verschlechterung bei Schizophrenie. Basierend auf den bisherigen Erkenntnissen schlagen wir eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie mit Minocyclin als Zusatz zur Behandlung wie üblich (TAU) bei Erstepisoden-Psychose vor.

Studienhypothesen:

• Ein neurodegenerativer Prozess, der zunächst in der linken Hemisphäre am stärksten ausgeprägt ist, ist im späten Jugendalter für den Beginn der Schizophrenie bei Risikopersonen verantwortlich.
• Die Fortsetzung dieses Prozesses nach Beginn und seine Ausweitung auf die rechte Hemisphäre führt zu einer Anhäufung von Defizitsymptomen und kognitivem Rückgang.
• Glutamatantagonismus kann die antipsychotischen Wirkungen der Dopaminrezeptorblockade verstärken und eine Abschwächung der Wirksamkeit bei einer Langzeitbehandlung verhindern.

BEHANDLUNG:

Minocyclin ist ein weit verbreitetes Antibiotikum, das in Dosen von 50 mg zweimal täglich verabreicht wird und auf 200 mg pro Tag erhöht wird. Es wurde sehr häufig verwendet und scheint gut verträglich zu sein. Der Studienberater, Dr. Serdar Dursun, hat Dosen von bis zu 200 mg pro Tag bei der Behandlung der Huntington-Krankheit verwendet (Denovan-Wright et al. 2002).

Es ist in Pakistan und Brasilien weit verbreitet und wird in Dosen von 50 mg zweimal täglich verabreicht, die auf 100 mg zweimal täglich erhöht werden (insgesamt 200 mg pro Tag) (British National Formulary: BNF-Höchstdosis 200 mg pro Tag). Gemäß den Beratungsempfehlungen im British National Formulary: „Minocyclin-Medikamente sollten unzerkaut mit viel Flüssigkeit im Sitzen oder Stehen geschluckt werden“, um eine effektive Absorption zu ermöglichen. Die Patienten werden darauf hingewiesen, dass „die Studienmedikation unzerkaut mit reichlich Flüssigkeit im Stehen oder Sitzen geschluckt werden sollte“.

Die Patienten werden über gemeldete Nebenwirkungen informiert, wie sie im BNF aufgeführt sind. Dazu gehören: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Dysphagie, Reizung der Speiseröhre, Anorexie, Schwindel, Tinnitus, Schwindel, Überempfindlichkeitsreaktionen (Hautausschlag, exfoliative Dermatitis, Urtikaria, Angioödem, Anaphylaxie, Perikarditis), Kopfschmerzen, Sehstörungen, Hepatotoxizität, Pankreatitis, Antibiotika-assoziierte Kolitis, Blut Dyskrasie, Exazerbation von systemischem Lupus erythematodes und Myasthenia gravis, selten Lichtempfindlichkeit, Verfärbung von Haut, Zähnen, Bindehaut, Tränen und Schweiß.

ANZAHL DER PATIENTEN:

Anhand von Daten aus der SOCRATES-Studie können wir berechnen, dass 40 Patienten pro Behandlungsarm einen Gruppenunterschied beim primären Ergebnismaß, d. h. PANSS, feststellen werden, was eine 85-prozentige Chance ergibt, einen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen von 4 Punkten zu erkennen. Die Leistungsschätzung ist wahrscheinlich konservativ, da es drei Behandlungsgruppen gibt. Die automatisierten CSF-Messungen erkennen bei diesen Stichprobenumfängen einen Gruppenunterschied von 5 %. Es sind mindestens 52 abgeschlossene Patienten erforderlich (26 abgeschlossene Patienten pro Behandlungsgruppe).

Studienberater:

Prof. Bill Deakin (Design), Prof. Serdar Dursun (Wissenschaft), Prof. Shon Lewis (Klinik), Dr. John Stirling (Kognition), Dr. Paul Richardson (Kognition), Prof. Graham Dunn (Analyse).