Rola minocykliny w pierwszym epizodzie psychozy

Tło:

Istnieje coraz więcej dowodów klinicznych, neuropsychologicznych i obrazowych, że schizofrenia obejmuje proces postępujący w czasie pierwszego epizodu i w późniejszym okresie życia. Jednak nie jest jasne, które systemy są dotknięte chorobą ani w których częściach mózgu. W dwóch kohortach pierwszego epizodu Stanleya w Manchesterze (Stirling i in., 2004) oraz w grupie starszych pacjentów ze schizofrenią (Gabrovska-Johnson i in. 2004) znaleziono dowody na pogorszenie funkcji wzrokowo-przestrzennych. Sugeruje to patologię prawej półkuli. Inne dowody sugerują, że zapoczątkowanie schizofrenii może obejmować patologię lewostronną (Lawrie i in. 2002), więc może się zdarzyć, że patologia prawej półkuli może następować po lewej i powodować deficyty przewlekłej schizofrenii (Gabrovska-Johnson i in. 2004). Jeśli tak, wczesne leczenie środkiem neuroprotekcyjnym może zapobiec narastaniu objawów deficytowych i upośledzeniu funkcji poznawczych.

Minocyklina jest antybiotykiem tetracyklinowym o udowodnionym długotrwałym bezpieczeństwie stosowania dużych dawek u ludzi, jest rutynowo stosowana w leczeniu trądziku i reumatoidalnego zapalenia stawów, wykazując, że działa jako niesteroidowy środek przeciwzapalny, a także lek przeciwdrobnoustrojowy. Minocyklina, w przeciwieństwie do tetracykliny, przenika przez barierę krew-mózg. Ten i pokrewne związki wykazują właściwości neuroprotekcyjne w szczurzych modelach niedokrwiennego uszkodzenia mózgu, w neurotoksyczności glutaminianu w hodowlach komórkowych oraz w szczurzym modelu choroby Huntingtona, w której spowalnia postęp (Chen i in., 2000; Yrjanheikki i in., 1999). Minocyklina opóźnia początek choroby i wydłuża przeżycie u myszy ze stwardnieniem zanikowym bocznym (Shan Zhu i wsp. 2002).

Minocyklina ma różne właściwości, w tym hamowanie kapsaz, hamowanie aktywacji mikrogleju, zmniejszoną ekspresję cyklooksygenazy-2 i zmniejszone tworzenie prostaglandyny E (2). Ponadto hamuje powstawanie indukowalnego tlenku azotu – mechanizmu aktywacji gleju. Wszystkie te mechanizmy powiązano ze schizofrenią. Wszystkie te mechanizmy powiązano ze schizofrenią.

Ze względu na szerokie spektrum działania uważamy, że minocyklina jest ważną cząsteczką kandydującą do zapobiegania pogorszeniu schizofrenii. Na podstawie dotychczasowych dowodów proponujemy randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie minocykliny dodanej do zwykłego leczenia (TAU) w pierwszym epizodzie psychozy.

Hipotezy badawcze:

• Proces neurodegeneracyjny, początkowo najbardziej zaznaczony w lewej półkuli, w późnym okresie dojrzewania jest odpowiedzialny za wystąpienie schizofrenii u osób z grupy ryzyka.
• Kontynuacja tego procesu po rozpoczęciu i jego rozszerzenie na prawą półkulę powoduje kumulację objawów deficytowych i pogorszenie funkcji poznawczych.
• Antagonizm glutaminianu może nasilać przeciwpsychotyczne działanie blokady receptora dopaminy i zapobiegać osłabieniu skuteczności przy długotrwałym leczeniu.

LECZENIE:

Minocyklina jest powszechnie dostępnym antybiotykiem podawanym w dawkach 50 mg dwa razy dziennie, zwiększanych do 200 mg dziennie. Jest bardzo szeroko stosowany i wydaje się być dobrze tolerowany. Doradca naukowy, dr Serdar Dursun, stosował dawki do 200 mg dziennie w leczeniu choroby Huntingtona (Denovan-Wright i in. 2002).

Jest szeroko dostępny w Pakistanie i Brazylii i podawany w dawkach 50mg dwa razy dziennie, wzrastając do 100mg dwa razy dziennie (w sumie 200mg dziennie) (British National Formulary: maksymalna dawka BNF 200mg dziennie). Zgodnie z zaleceniami poradnictwa w British National Formulary: „leki minocyklinowe należy połykać w całości, popijając dużą ilością płynu, siedząc lub stojąc”, aby umożliwić skuteczne wchłanianie. Pacjenci zostaną poinformowani, że „badany lek należy połykać w całości, popijając dużą ilością płynu, w pozycji stojącej lub siedzącej”.

Pacjenci zostaną poinformowani o zgłoszonych działaniach niepożądanych wymienionych w BNF, które obejmują; nudności, wymioty, biegunka, dysfagia, podrażnienie przełyku, jadłowstręt, zawroty głowy, szum w uszach, zawroty głowy, reakcje nadwrażliwości (wysypka, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, zapalenie osierdzia), ból głowy, zaburzenia widzenia, hepatotoksyczność, zapalenie trzustki, zapalenie okrężnicy związane z antybiotykiem, krew dyskrazje, zaostrzenie tocznia rumieniowatego układowego i miastenii, rzadko nadwrażliwość na światło, przebarwienia skóry, zębów, spojówek, łez i potu.

LICZBA PACJENTÓW:

Korzystając z danych z badania SOCRATES, jesteśmy w stanie obliczyć, że 40 pacjentów na ramię leczenia wykryje różnicę między grupami w zakresie głównego wyniku, tj. PANSS, co daje 85% szans na wykrycie różnicy między grupami leczenia wynoszącej 4 punkty. Oszacowanie mocy prawdopodobnie będzie konserwatywne, ponieważ istnieją trzy grupy leczenia. Zautomatyzowane pomiary płynu mózgowo-rdzeniowego wykryją 5% różnicę między grupami przy tych rozmiarach próbek. Niezbędnych będzie co najmniej 52 ukończonych pacjentów (26 ukończonych pacjentów na grupę leczoną).

Doradcy naukowi:

Prof. Bill Deakin (projekt), prof. Serdar Dursun (naukowe), prof. Shon Lewis (kliniczny), dr John Stirling (poznanie), dr Paul Richardson (poznanie), prof. Graham Dunn (analiza).