小児における吐き出された一酸化窒素の縦断的研究 (LENOS)

私たちの仮説は、喘息コントロールの喪失/獲得と相関するさまざまなENO値があり、ENOの変動性はタバコの煙や花粉などの環境曝露に関連しているというものです. 私たちの研究課題は次のとおりです。

1. ENO のどの値または % 変化が喘息コントロールの獲得および喪失と相関するかを決定します。
2. 6 歳から 16 歳の子供の 12 か月間に ENO 測定値が個人内でどのように変化するかによって判断する
3. 安定した喘息患者、非喘息アトピー患者、非喘息非アトピー患者の ENO 測定値が同程度異なるかどうかを判断する
4. ENO の変動性がタバコの煙、花粉、家畜、カビ、周囲の NO2 などの環境への暴露と相関するかどうかを判断する

背景 喘息は、英国の約 100 万人の子供に影響を与える一般的な慢性疾患であり、英国の全子供の 5% が喘息症状を緩和するために吸入コルチコステロイド (ICS) を処方されています。 喘息の管理に関する 2008 年の英国胸部学会/スコットランド大学間ガイドライン ネットワークのガイドラインでは、治療への段階的なアプローチが推奨されています。 どの重症度または症状の期間が治療のステップアップを促すかについての定義はありません。 このガイドラインは、症状のない個人の治療を減らすための「試行錯誤」アプローチを提案しています. 21 世紀において、喘息の管理は依然として非常に主観的な臨床的決定に基づいており、喘息治療の指針となるバイオマーカーが緊急に必要とされています。 「英国における呼吸器研究の優先事項」は、「呼気一酸化窒素など、[喘息の]診断および監視目的での新しい技術の使用については、厳密な評価が必要である」と推奨しています。

少数の先駆的な研究が喘息治療の指針として ENO を使用しようとしており、これらは主な申請者によって最近レビューされました。 これらの研究はすべて、ENO に基づく治療が気管支過敏症、スパイロメトリー、または ENO の改善と関連していることを示しています。 すべての研究で、ENO に基づく管理が症状管理の改善と関連していることがわかりましたが、これは研究対象の 4 つの集団のうちの 1 つにおいてのみ有意でした。 ICS の投与量は、治療が ENO によって導かれた個人ではしばしばかなり高かった。 ICS の投与量を増やしても症状のコントロールが改善されない理由の 1 つとして考えられるのは、すべての研究で ENO の単一のカットオフ値を使用して ICS 治療をステップアップまたはステップダウンしたことです。この状況では、症状が最小限または無症状であるが、ENO の増加が比較的少ない個人では、治療を強化することができます。 治療のステップアップとステップダウンに個別の ENO 値を使用する方がより効果的である可能性があり、最近の研究では、ペアの ENO 測定値がベースラインから -40% から +30% の間で変化しても、喘息コントロールの獲得または喪失を示さないことがわかりました。 さらに、ENO が高い患者の約 10% は気道好酸球増多症ではなく、軽度の喘息症状があるこのサブグループでは、ENO は ICS 治療で減少しません。 現在の文献は、ENO が喘息の有望なバイオマーカーであることを示唆していますが、これまでの調査結果は矛盾しており、疑問が残っています。 特に、まだ理解されていないのは、(i) ENO のどの値 (または ENO の変化) が喘息コントロールの喪失または獲得に対応するか? (ii) 喘息とは無関係の経時的な ENO の変動性。

私たちの研究には、参加者の厳密な臨床評価が含まれ、優れた統計的検出力があります (いくつかの以前の研究の弱点)。 提案された研究では、表現型の整った喘息、非喘息のアトピー、および非アトピーの非喘息の子供で、12か月間に6回ENO測定を行います。 喘息コントロールの文脈で ENO の変化について説明します。 結果を使用して、子供の ENO 測定値の変化に対する一連のカットオフを作成します。信号機と同様に、緑色の範囲 (ほとんどまたはまったく変化なし)、黄色の範囲 (ENO がわずかに増加)、赤色の範囲 (ENO が大幅に増加) があります。 喘息管理へのこの「交通信号」アプローチは、症状とピークフロー測定が使用される現在の喘息管理計画に類似しています。 また、アトピーに関連した ENO の変化、およびタバコの煙、花粉、家畜、カビ、周囲の二酸化窒素 (NO2) レベルなどの環境暴露についても報告します。 将来的には、プライマリケアの同僚と協力して、これらの範囲を使用して、ENO を使用して喘息を安全に監視する臨床試験を設計します。 私たちのデータも公開され、喘息の子供のコルチコステロイド治療をステップアップおよびステップダウンするためにENOが使用される研究を設計するために同僚によって使用される可能性があります.

c) 実験計画および方法 研究計画 プロトコル。 入学時に6歳から10歳までの200人の子供が地元の学校から募集されます。 最初の評価は病院で行われ、残りの 5 回は学校で行われます。 最初の表現型評価には、身長と体重、標準的な呼吸質問票 (ISAAC)、喘息患者に対する小児喘息コントロール テスト (CACT)、ENO、スパイロメトリー、気管支拡張反応および皮膚プリック反応性が含まれます。 その後、ENO の縦方向の測定が 2 か月間隔で行われます。 喘息の子供は、喘息薬の変更も記録される各評価でCACTを完了します。 定義された主要エンドポイントは、喘息コントロールが変化する評価間の ENO の変化です。 定義された二次エンドポイントは、12 か月にわたる ENO の変動性です。

資格。 アバディーン市内の学校に通うお子様が対象となります。 アバディーンの学校や学童が喘息の研究に参加するという長い伝統があり、幸運なことに、アバディーン市議会、校長、クラスの教師、保護者、子供たちから過去 40 年間にわたって支援を受けてきました。 私たちの経験では、クラスの教師を介して両親に一斉に手紙を配布すると、就学率が比較的低くなります。 したがって、私たちは校長と保護者会の代表者と面会し、研究の目的を説明し、彼らの承認を得て、保護者と子供たちにアプローチする前に、学校の保護者会報に記事を含めます。 6 歳未満の子供は含まれません。これは、この若い年齢層の大部分で ENO 測定値を取得できないことがわかっているためです。 最初の評価で ENO 測定値を提供できない子供は、将来の評価には含まれません。 研究の最初の年に重度の喘息 (BTS/SIGN 治療のステップ 3 および 4 として定義) の子供がほとんど学校から募集されない場合、病院の診療所から登録された重度の喘息患者でコホートを充実させます。 研究の開始時に、書面による同意が両親から得られ、子供からの各評価について口頭での同意が得られます。

参加者の分類。 喘息の子供は、「あなた/あなたの子供は喘息にかかったことがありますか?」の両方の質問に肯定的な回答をした子供と定義されます。 「あなた/あなたのお子様は、過去 12 か月間に喘鳴や胸の口笛を吹いたことがありますか?」 非アトピー性喘息（すなわち、喘息および陰性の皮膚プリック反応性）の子供の数は少ないと予想されます。最終的な分析では、非アトピー性喘息患者の数が十分な場合にのみ、このグループの変動性がアトピー性喘息患者と異なるかどうかを判断します。 安定した喘息患者は、CACT が 19 以上のままで、治療が 1 か月以上変わらない喘息の子供として定義されます。

アンケート。 登録時に、子供のアレルギーと喘息の国際研究に使用される検証済みのアンケートに記入します。 小学生 (11 歳以下) の親は、6 ～ 7 歳のコア アンケートの喘鳴、鼻炎、湿疹モジュールに記入します。 中等学校に通う子供 (12 歳以上) は、13 ～ 14 歳のコア アンケートの喘鳴、鼻炎、湿疹モジュールを自分で完成させます。 喘息の子供も CACT を完了します。 19以上のCACTスコアは、喘息コントロールの喪失と定義されます。 16未満のCACTスコアは、良好な喘息コントロールを定義するために使用され、医師が定義したコントロールされていない喘息の79％の負の予測値があります。 屋内の NO2 曝露は、家庭での直火やコンロに関する質問を使用して確認されます。 現在の猫と犬への曝露は、「現在家で猫を飼っていますか?」という質問に対する肯定的な回答として定義されます。と「現在家で犬を飼っていますか？」カビの露出は、「家の中に目に見える湿気はありますか？」への回答から判断されます。もしそうなら、どの部屋?」 家は、子供が週のほとんどを過ごす住居として定義されます。

ENO測定。 携帯型ＮＯ分析器（ＭＩＮＯ（登録商標）、Ａｅｒｏｃｒｉｎｅ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して、メーカーの推奨に従ってＥＮＯを測定する。 各学校で同じ MINO® を使用して、分析者間の測定値の潜在的なばらつきのリスクを排除します。 私たちのグループは、MINO® を子供に使用することをすでに検証しています。 子供は、アナライザーを通して息を吸い、視覚と聴覚のインセンティブを使用して、50ml/秒で 6 秒間、ゆっくりと吐き出すように求められます。 国際ガイドライン 11 に従って、10% 以内の 3 つの測定値、または互いに 5% 以内の 2 つの測定値から平均 ENO を報告します。このアプローチは、アナライザー自体による ENO 測定の固有の変動を最小限に抑えます。 可能であれば、各子供の同じ時間帯に測定を行います。これにより、ENO 測定値の日内変動が排除されます。 ENO の結果に影響を与える可能性があるため、同時に風邪をひいている子供の呼気測定は行われません。

スパイロメトリー。 スパイロメトリーは、研究参加者の表現型を決定するために使用されます。 標準的な携帯型気流計 (ML3500、MicroLab) は、製造元の推奨事項に従って校正および使用され、国際的な推奨事項に従います。 各子供は 3 回の強制呼気操作を完了し、最高の FEV1 および FVC 値が特定され、FEV1 および FEV1/FVC 比が記録されます。

気管支拡張反応。 200 micorg salbutaom (ミッド/スペーサー) の前と 15 分後に FEV1 を測定します。

皮膚プリック反応性。 皮膚プリックテストは、ネコのフケ、イエダニ、鶏の卵、樹木の花粉、チモシー草、犬のフケ、ネコのフケ、アスペルギルス、アルテルネリア (ALK、ノーサンプトンが提供するアレルゲン) に対する反応性を決定するために使用されます。 陽性対照（ヒスタミン10mg/ml）および陰性対照（0.9%生理食塩水）を使用する。 アトピーは、最長直径が 2mm を超える少なくとも 1 つの膨疹として定義されます。

周囲の NO2 濃度。 Aberdeen NO2 拡散管ネットワークを使用して、測定が行われた週の各子供の平均週間 NO2 暴露量を評価します。 これは、アンケート データからの屋内 NO2 曝露の評価によって補足されます。

花粉暴露。 これは、花粉生産の予測可能な季節性を調べることによって行われます。 木の花粉 3 月/4 月 草の花粉 6 月/7 月。 花粉濃度はアバディーンでは測定されず、ダンディーでの濃度が参照枠として使用され、National Pollen and Aerobiology Research Unit によって費用 (£500) で提供されます。 アバディーンとダンディーの花粉シーズンの差は非常に小さく、花粉曝露のタイミングに影響を与えるには不十分である可能性があります.