儿童呼出一氧化氮的纵向研究 (LENOS)

我们的假设是，将有不同的 ENO 值与哮喘控制的丧失/获得相关，并且 ENO 变异性与环境暴露有关，包括烟草烟雾和花粉。 我们的研究问题是：

1. 确定 ENO 的哪些值或百分比变化与哮喘控制的获得和丧失相关
2. 确定 6-16 岁儿童在 12 个月内的 ENO 测量值如何变化
3. 确定稳定哮喘、非哮喘特应性和非哮喘非特应性儿童的 ENO 测量值是否有相同程度的变化
4. 确定 ENO 的变异性是否与环境暴露相关，包括烟草烟雾、花粉、家畜、霉菌和环境 NO2

背景 哮喘是一种常见的慢性疾病，在英国影响了大约 100 万儿童，英国所有儿童中有 5% 被开具吸入性皮质类固醇 (ICS) 以缓解哮喘症状。 2008 年英国胸科学会/苏格兰校际指南网络指南推荐了一种循序渐进的治疗方法，即随着症状的复发和缓解逐步升级和降级。 没有定义哪种严重程度或症状持续时间应促使治疗升级。 该指南建议采用“反复试验”的方法来减少对无症状个体的治疗。 在 21 世纪，哮喘的管理仍然基于高度主观的临床决策，迫切需要一种生物标志物来指导哮喘治疗。 “英国呼吸研究的优先事项”建议“需要严格评估用于诊断和监测 [哮喘] 的新技术的使用，例如呼出的一氧化氮”。

少数开创性研究试图使用 ENO 来指导哮喘治疗，这些研究最近由主要申请人进行了审查。 这些研究都发现 ENO 指导的治疗与支气管高反应性、肺活量测定或 ENO 的改善有关。 尽管所有研究都发现 ENO 指导的管理与改善症状控制相关，但这仅在所研究的四个人群之一中取得了显着意义。 在 ENO 指导治疗的个体中，ICS 的剂量通常要高得多。 尽管增加了 ICS 剂量但仍未改善症状控制的一个可能原因是所有研究都使用单一的 ENO 临界值来加强或降低 ICS 治疗；在这种情况下，对于症状很少/没有症状但 ENO 增加相对较小的个体，可以加强治疗。 使用单独的 ENO 值进行升级和降级治疗可能更有效，最近的一项研究发现，配对 ENO 测量值相对于基线在 -40% 和 +30% 之间的变化并不表示哮喘控制的获得或丧失。 此外，大约 10% 的高 ENO 个体没有气道嗜酸性粒细胞增多症，在这个有轻微哮喘症状的亚组中，ENO 不会因 ICS 治疗而减少。 虽然目前的文献表明 ENO 是一种很有前途的哮喘生物标志物，但迄今为止的研究结果相互矛盾，问题依然存在。 特别是，仍然不明白的是 (i) 什么 ENO 值（或 ENO 的变化）与哮喘控制的丧失或获得相对应？ (ii) ENO 随时间的变化与哮喘无关。

我们的研究将包括对参与者进行严格的临床评估，并将具有良好的统计功效（之前的一些研究的弱点）。 在拟议的研究中，我们将在 12 个月的时间内对表型良好的哮喘、非哮喘特应性和非特应性非哮喘儿童进行六次 ENO 测量。 我们将描述 ENO 在哮喘控制方面的变化。 我们将使用这些结果来生成一系列儿童 ENO 测量值变化的截断值；类似于交通灯，会有绿色范围（变化很小或没有变化）、黄色范围（ENO 略有增加）、红色范围（ENO 显着增加）。 这种哮喘管理的“红绿灯”方法类似于当前使用症状和峰值流量测量的哮喘管理计划。 我们还将报告 ENO 在特应性和环境暴露情况下的变化，包括烟草烟雾、花粉、家畜、霉菌和环境二氧化氮 (NO2) 水平。 将来，我们将与初级保健部门的同事合作，使用这些范围来设计使用 ENO 安全监测哮喘的临床试验。 我们的数据也将公开，同事们可以使用这些数据来设计研究，在这些研究中，ENO 用于对哮喘儿童进行递增和递减皮质类固醇治疗。

c) 实验设计和方法研究设计协议。 将从当地学校招收 200 名入学时年龄在 6 至 10 岁之间的儿童。 初步评估将在医院进行，其余五次将在学校进行。 以下内容将包括在初始表型评估中：身高和体重、标准呼吸问卷 (ISAAC)、针对哮喘患者的儿童哮喘控制测试 (CACT)、ENO、肺活量测定、支气管扩张剂反应和皮肤点刺反应性。 此后将每隔两个月对 ENO 进行一次纵向测量。 哮喘儿童将在每次评估时完成 CACT，其中还将记录哮喘药物的变化。 定义的主要终点是 ENO 在哮喘控制发生变化的评估之间的变化。 定义的次要终点将是 12 个月内 ENO 的变异性。

合格。 在阿伯丁市上学的儿童将符合资格。 阿伯丁学校和学童参与哮喘研究有着悠久的传统，我们很幸运在过去 40 年中得到了阿伯丁市议会、校长、班主任、家长和孩子们的支持。 我们的经验是，通过班主任一揽子发给家长的信件导致入学率相对较低。 因此，我们会与校长和家长教师协会的代表会面，解释研究的目的，获得他们的认可，并在接触家长和孩子之前将文章纳入学校家长公告中。 6 岁以下的儿童将不包括在内，因为我们已经表明无法在这个年轻年龄组的大多数人中获得 ENO 测量值。 无法在初始评估中提供 ENO 测量值的儿童将不会被纳入未来评估。 如果在研究的第一年从学校招募的严重哮喘儿童（定义为 BTS/SIGN 治疗步骤 3 和 4）很少，我们将从医院门诊招募的严重哮喘患者丰富队列。 在研究开始时，将获得父母的书面同意，并获得儿童对每项评估的口头同意。

参与者的分类。 患有哮喘的儿童将被定义为对“您/您的孩子曾经患过哮喘吗？”这两个问题均有肯定回答的儿童。以及“在过去的 12 个月中，您/您的孩子是否有过喘息或胸口哨声？” 非特应性哮喘儿童（即哮喘和阴性皮肤点刺反应）的人数预计很少；归根结底，只有当非特应性哮喘患者的数量足够时，我们才会确定该组的变异性是否与特应性哮喘患者不同。 稳定的哮喘患者将被定义为 CACT 仍然≥19 并且治疗在一个月内没有改变的哮喘儿童。

问卷调查。 在注册时，将完成一份用于儿童过敏和哮喘国际研究的经过验证的问卷。 小学生（≤11岁）的家长将完成6-7岁儿童核心问卷中的喘息、鼻炎和湿疹模块。 就读中学的儿童（年龄 >12 岁）将自己完成 13-14 岁儿童核心问卷中的喘息、鼻炎和湿疹模块。 哮喘儿童也将完成 CACT。 CACT 评分≥19 将被定义为哮喘失控。 CACT 评分 <16 将用于定义良好的哮喘控制，并且对医生定义的未控制哮喘具有 79% 的阴性预测值。 室内二氧化氮暴露将使用与家中的明火和炉灶相关的问题来确定。 Current cat and dog exposure 将被定义为对“您目前家里有猫吗？”问题的肯定回答。和“你现在家里养狗吗？”霉菌暴露将根据对“家中是否有可见的潮湿？”的反应来确定。如果是，哪个房间？”家将被定义为孩子一周大部分时间居住的地方。

ENO 测量。 根据制造商的建议，将使用便携式 NO 分析仪（MINO®，Aerocrine，瑞典）测量 ENO。 每所学校都将使用相同的 MINO®，以消除分析仪之间测量结果存在潜在差异的风险。 我们的小组已经验证了 MINO® 在儿童中的使用。 将要求孩子通过分析仪吸气，并使用视觉和听觉刺激以 50 毫升/秒的速度缓慢呼气六秒钟。 根据国际指南11，我们将报告三个测量值的平均 ENO 误差在 10% 以内或两个测量值的误差在 5% 以内；这种方法最大限度地减少了由于分析仪本身而导致的 ENO 测量中的任何固有可变性。 如果可能的话，将在一天中的同一时间对每个孩子进行测量，这将消除 ENO 测量中任何可能的昼夜变化。 不会对并发感冒的儿童进行呼气测量，因为这可能会影响 ENO 结果。

肺活量测定法。 肺量计将用于对研究参与者进行表型分析。 将根据制造商的建议校准和使用标准便携式肺速计（ML3500，MicroLab），并遵循国际建议。 每个孩子将完成三个用力呼气动作，将确定最高 FEV1 和 FVC 值，并记录 FEV1 和 FEV1/FVC 比率。

支气管扩张剂反应。 我们将在服用 200 微克沙丁胺醇（中间/间隔物）之前和之后 15 分钟测量 FEV1。

皮肤点刺反应。 皮肤点刺试验将用于确定对猫皮屑、屋尘螨、鸡蛋、树花粉、梯牧草、狗皮屑、猫皮屑、曲霉菌和链格孢菌（由 ALK, Northampton 提供的过敏原）的反应性。 将使用阳性（组胺 10mg/ml）和阴性对照（0.9% 盐水）。 特应性将被定义为至少一个最长直径超过 2 毫米的风团。

环境中的 NO2 浓度。 使用 Aberdeen NO2 扩散管网络，我们将评估每个孩子在进行测量的那一周可能平均每周接触 NO2。 这将通过问卷数据对室内 NO2 暴露的评估进行补充。

花粉暴露。 这将通过观察花粉生产的可预测季节性来完成，即。 树花粉 3 月/4 月 草花粉 6 月/7 月。 花粉浓度未在阿伯丁测量，邓迪的浓度将用作参考框架，并由国家花粉和空气生物学研究单位按成本（500 英镑）提供。 阿伯丁和邓迪之间的花粉季节差异可能非常小，不足以影响花粉暴露的时间。