Eine Längsschnittstudie über ausgeatmetes Stickoxid bei Kindern (LENOS)

Unsere Hypothesen sind, dass es unterschiedliche ENO-Werte geben wird, die mit dem Verlust/Gewinn der Asthmakontrolle korrelieren, und dass die ENO-Variabilität mit Umweltbelastungen einschließlich Tabakrauch und Pollen zusammenhängt. Unsere Forschungsfragen sind:

1. Bestimmen Sie, welche Werte oder prozentualen Veränderungen der ENO mit dem Gewinn oder Verlust der Asthmakontrolle korrelieren
2. Um festzustellen, wie die ENO-Messungen innerhalb einer Person über einen Zeitraum von 12 Monaten bei Kindern im Alter von 6-16 Jahren variieren
3. Um zu bestimmen, ob die ENO-Messungen bei stabilen asthmatischen, nicht-asthmatischen atopischen und nicht-asthmatischen nicht-atopischen Kindern in gleichem Maße variieren
4. Um zu bestimmen, ob die Variabilität von ENO mit Umweltbelastungen korreliert, einschließlich Tabakrauch, Pollen, Haustieren, Schimmelpilzen und Umgebungs-NO2

Hintergrund Asthma ist eine häufige chronische Erkrankung, die etwa eine Million Kinder im Vereinigten Königreich betrifft, und 5 % aller Kinder im Vereinigten Königreich werden inhalative Kortikosteroide (ICS) verschrieben, um Asthmasymptome zu lindern. Die Richtlinien des British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network aus dem Jahr 2008 für das Management von Asthma empfehlen einen schrittweisen Behandlungsansatz, d. Es gibt keine Definition dafür, welche Schwere oder Dauer der Symptome zu einer Intensivierung der Behandlung führen sollte. Die Leitlinie schlägt einen „Trial-and-Error“-Ansatz vor, um die Behandlung bei symptomfreien Personen zu reduzieren. Im 21. Jahrhundert basiert die Behandlung von Asthma nach wie vor auf höchst subjektiven klinischen Entscheidungen, und es besteht ein dringender Bedarf an einem Biomarker zur Orientierung bei der Asthmabehandlung. „Prioritäten für die Atemwegsforschung im Vereinigten Königreich“ empfiehlt, dass „der Einsatz neuer Technologien für diagnostische und Überwachungszwecke [bei Asthma], zum Beispiel ausgeatmetes Stickstoffmonoxid, streng bewertet werden muss“.

Eine kleine Anzahl bahnbrechender Studien hat versucht, ENO als Leitfaden für die Asthmabehandlung zu verwenden, und diese wurden kürzlich vom Hauptantragsteller überprüft. Diese Studien zeigen alle, dass eine ENO-geführte Behandlung mit Verbesserungen der bronchialen Hyperreaktivität, Spirometrie oder ENO verbunden ist. Obwohl alle Studien ergaben, dass die ENO-gesteuerte Behandlung mit einer verbesserten Symptomkontrolle verbunden war, erreichte dies nur in einer der vier untersuchten Populationen eine Signifikanz. Die ICS-Dosis war bei Personen, bei denen die Behandlung von ENO geleitet wurde, oft erheblich höher. Ein möglicher Grund für das Fehlen einer verbesserten Symptomkontrolle trotz erhöhter ICS-Dosis ist, dass alle Studien einen einzigen Cut-off-Wert für ENO verwendeten, um die ICS-Behandlung zu verstärken oder zu verringern; In dieser Situation kann die Behandlung bei einer Person mit minimalen/keinen Symptomen, aber mit einem relativ geringen Anstieg der ENO intensiviert werden. Die Verwendung separater ENO-Werte zur Steigerung und Verringerung der Behandlung kann effektiver sein, und eine kürzlich durchgeführte Studie hat ergeben, dass Änderungen der gepaarten ENO-Messungen zwischen -40 % und +30 % gegenüber dem Ausgangswert keinen Gewinn oder Verlust der Asthmakontrolle anzeigen. Darüber hinaus haben etwa 10 % der Personen mit hoher ENO keine Atemwegs-Eosinophilie, und in dieser Untergruppe, die leichte Asthmasymptome hat, verringert sich die ENO durch die ICS-Behandlung nicht. Während die vorliegende Literatur darauf hindeutet, dass ENO ein vielversprechender Biomarker für Asthma ist, sind die bisherigen Ergebnisse widersprüchlich und es bleiben Fragen offen. Was immer noch nicht verstanden wird, ist (i) welche Werte von ENO (oder Veränderung von ENO) mit Verlust oder Gewinn der Asthmakontrolle korrespondieren? (ii) die Variabilität von ENO über die Zeit unabhängig von Asthma.

Unsere Studie wird eine strenge klinische Bewertung der Teilnehmer beinhalten und eine gute statistische Aussagekraft haben (eine Schwäche einiger früherer Studien). In der vorgeschlagenen Studie werden wir sechsmal ENO-Messungen über einen Zeitraum von 12 Monaten bei gut phänotypisierten asthmatischen, nicht-asthmatischen, atopischen und nicht-atopischen, nicht-asthmatischen Kindern durchführen. Wir werden Veränderungen der ENO im Kontext der Asthmakontrolle beschreiben. Wir werden die Ergebnisse verwenden, um eine Reihe von Grenzwerten für die Veränderung der ENO-Messungen bei Kindern zu erstellen; Analog zu Ampeln gibt es einen grünen Bereich (wenig oder keine Änderung), einen gelben Bereich (leichte Erhöhung der ENO), einen roten Bereich (deutliche Erhöhung der ENO). Dieser "Ampel"-Ansatz für das Asthma-Management ist analog zu aktuellen Asthma-Managementplänen, bei denen Symptome und Peak-Flow-Messungen verwendet werden. Wir werden auch über Veränderungen der ENO im Zusammenhang mit Atopie und Umwelteinflüssen wie Tabakrauch, Pollen, Haustieren, Schimmelpilzen und Stickstoffdioxid (NO2) in der Umgebung berichten. In Zukunft und in Zusammenarbeit mit Kollegen in der Primärversorgung werden wir diese Bereiche verwenden, um klinische Studien zu entwerfen, in denen ENO zur sicheren Überwachung von Asthma eingesetzt wird. Unsere Daten werden auch veröffentlicht und könnten von Kollegen verwendet werden, um Studien zu entwerfen, in denen ENO zur Auf- und Abstufung der Kortikosteroidbehandlung bei asthmatischen Kindern eingesetzt wird.

c) Experimentelles Design und Methoden Studiendesign Protokoll. 200 Kinder im Alter zwischen 6 und 10 Jahren bei der Einschreibung werden von örtlichen Schulen rekrutiert. Die Erstbeurteilung findet im Krankenhaus und die restlichen fünf in der Schule statt. Folgendes wird in die anfängliche Phänotypisierung einbezogen: Größe und Gewicht, ein Standard-Fragebogen zur Atmung (ISAAC), Asthma-Kontrolltest für Kinder (CACT) für Asthmatiker, ENO, Spirometrie, Reaktion auf Bronchodilatatoren und Reaktivität der Hautstichprobe. Anschließend werden in zweimonatigen Abständen Längsmessungen von ENO durchgeführt. Asthmatische Kinder füllen bei jeder Untersuchung einen CACT aus, in dem auch Änderungen der Asthmamedikation aufgezeichnet werden. Der definierte primäre Endpunkt ist die Änderung der ENO zwischen Bewertungen, bei denen sich die Asthmakontrolle ändert. Der definierte sekundäre Endpunkt ist die Variabilität der ENO über 12 Monate.

Berechtigung. Teilnahmeberechtigt sind Kinder, die Schulen in der Stadt Aberdeen besuchen. Es gibt eine lange Tradition von Aberdonian Schulen und Schulkindern, die an Asthmastudien teilnehmen, und wir haben das Glück, in den letzten 40 Jahren die Unterstützung des Stadtrats von Aberdeen, Schulleitern, Klassenlehrern, Eltern und Kindern gehabt zu haben. Unsere Erfahrung zeigt, dass die flächendeckende Verteilung von Elternbriefen über die Klassenlehrer zu relativ schlechten Einschulungsquoten führt. Wir werden uns daher mit Schulleitern und Vertretern der Eltern-Lehrer-Vereinigungen treffen, um den Zweck der Studie zu erläutern, ihre Zustimmung einzuholen und Artikel in Elternmitteilungen der Schule aufzunehmen, bevor wir uns an die Eltern und Kinder wenden. Kinder unter 6 Jahren werden nicht eingeschlossen, da wir gezeigt haben, dass ENO-Messungen in der Mehrheit dieser jungen Altersgruppe nicht durchgeführt werden können. Kinder, die bei der Erstbewertung keine ENO-Messung liefern können, werden für zukünftige Bewertungen nicht eingeschlossen. Für den Fall, dass im ersten Jahr der Studie nur wenige Kinder mit schwerem Asthma (definiert als BTS/SIGN-Behandlungsschritte 3 und 4) aus Schulen rekrutiert werden, werden wir die Kohorte mit Patienten mit schwerem Asthma bereichern, die aus Krankenhauskliniken rekrutiert werden. Zu Beginn der Studie wird eine schriftliche Zustimmung der Eltern und eine mündliche Zustimmung für jede Bewertung des Kindes eingeholt.

Kategorisierung der Teilnehmer. Kinder mit Asthma werden als Kinder definiert, die beide Fragen „Haben Sie/Ihr Kind jemals Asthma gehabt?“ mit „Ja“ beantwortet haben. und "hatten Sie/Ihr Kind in den letzten 12 Monaten Keuchen oder Pfeifen in der Brust?" Die Zahl der Kinder mit nicht-atopischem Asthma (dh Asthma und negative Haut-Prick-Reaktivität) wird voraussichtlich gering sein; Letztlich und nur bei ausreichender Anzahl nicht-atopischer Asthmatiker werden wir feststellen, ob sich die Variabilität für diese Gruppe von den atopischen Asthmatikern unterscheidet. Ein stabiler Asthmatiker wird als ein asthmatisches Kind definiert, bei dem die CACT ≥ 19 bleibt und sich die Behandlung über einen Monat nicht ändert.

Fragebögen. Bei der Einschreibung wird ein validierter Fragebogen ausgefüllt, der für die International Study of Allergy and Asthma in Children verwendet wird. Eltern von Grundschulkindern (im Alter von ≤11 Jahren) füllen die Module Keuchen, Rhinitis und Ekzeme im Kernfragebogen für 6- bis 7-Jährige aus. Kinder, die weiterführende Schulen besuchen (>12 Jahre), füllen selbst die Module Keuchen, Rhinitis und Ekzeme im Kernfragebogen für 13-14-Jährige aus. Auch asthmatische Kinder werden den CACT absolvieren. Ein CACT-Score von ≥ 19 wird als Verlust der Asthmakontrolle definiert. Ein CACT-Score von < 16 wird verwendet, um eine gute Asthmakontrolle zu definieren, und hat einen negativen prädiktiven Wert von 79 % für ein vom Arzt definiertes unkontrolliertes Asthma. Die NO2-Belastung in Innenräumen wird anhand von Fragen zu offenen Gasfeuern und Kochfeldern im Haushalt ermittelt. Die aktuelle Katzen- und Hundeexposition wird als positive Antwort auf die Fragen „Haben Sie derzeit eine Katze zu Hause?“ definiert. und "Haben Sie derzeit einen Hund zu Hause?" Die Schimmelexposition wird anhand der Antwort auf die Frage „Ist sichtbare Feuchtigkeit im Haus?“ bestimmt. Wenn ja, welches Zimmer?" Als Zuhause wird die Wohnung definiert, in der sich das Kind die meiste Zeit der Woche aufhält.

ENO-Messungen. Ein tragbarer NO-Analysator (MINO®, Aerocrine, Schweden) wird verwendet, um ENO gemäß den Empfehlungen des Herstellers zu messen. Für jede Schule wird derselbe MINO® verwendet, um das Risiko einer potenziellen Variabilität der Messungen zwischen den Analysatoren zu eliminieren. Unsere Gruppe hat bereits die Verwendung des MINO® für die Anwendung bei Kindern validiert. Das Kind wird gebeten, sechs Sekunden lang mit 50 ml/s durch den Analysator einzuatmen und unter Verwendung der visuellen und akustischen Anreize langsam auszuatmen. In Übereinstimmung mit internationalen Richtlinien11 geben wir die mittlere ENO von drei Messungen innerhalb von 10 % oder zwei Messungen innerhalb von 5 % voneinander an; Dieser Ansatz minimiert jegliche inhärente Variabilität bei ENO-Messungen aufgrund des Analysators selbst. Die Messungen werden nach Möglichkeit für jedes Kind zur gleichen Tageszeit durchgeführt, wodurch jede mögliche tageszeitliche Variabilität bei den ENO-Messungen eliminiert wird. Bei Kindern mit gleichzeitiger Erkältung werden keine Exspirationsmessungen durchgeführt, da dies das ENO-Ergebnis beeinflussen kann.

Spirometrie. Spirometrie wird verwendet, um die Studienteilnehmer zu phänotypisieren. Ein tragbarer Standard-Pneumotachograph (ML3500, MicroLab) wird gemäß den Empfehlungen des Herstellers kalibriert und verwendet, internationale Empfehlungen werden befolgt. Jedes Kind führt drei forcierte Ausatmungsmanöver durch, die höchsten FEV1- und FVC-Werte werden identifiziert, FEV1 und das FEV1/FVC-Verhältnis werden aufgezeichnet.

Reaktion des Bronchodilatators. Wir messen FEV1 vor und 15 Minuten nach 200 Mikrogramm Salbutaom (Mid/Spacer).

Haut-Prick-Reaktivität. Der Haut-Prick-Test wird verwendet, um die Reaktivität gegenüber Katzenhaaren, Hausstaubmilben, Hühnereiern, Baumpollen, Lieschgras, Hundehaaren, Katzenhaaren, Aspergillus und Alterneria (Allergene bereitgestellt von ALK, Northampton) zu bestimmen. Positive (Histamin 10 mg/ml) und negative Kontrollen (0,9 % Kochsalzlösung) werden verwendet. Atopie wird als mindestens eine Quaddel definiert, die im längsten Durchmesser mehr als 2 mm misst.

Umgebungs-NO2-Konzentration. Unter Verwendung des NO2-Diffusionsrohrnetzes von Aberdeen werden wir die wahrscheinliche durchschnittliche wöchentliche NO2-Exposition für jedes Kind in der Woche, in der die Messungen durchgeführt wurden, bewerten. Ergänzt wird dies durch eine Bewertung der NO2-Exposition in Innenräumen anhand von Fragebogendaten.

Pollenbelastung. Dazu wird die vorhersagbare Saisonabhängigkeit der Pollenproduktion betrachtet, d. h. Baumpollen März/April Gräserpollen Juni/Juli. Pollenkonzentrationen werden in Aberdeen nicht gemessen und Konzentrationen in Dundee werden als Referenzrahmen verwendet und von der National Pollen and Aerobiology Research Unit zum Selbstkostenpreis (500 £) bereitgestellt. Der Unterschied zwischen der Pollensaison zwischen Aberdeen und Dundee ist wahrscheinlich sehr gering und nicht ausreichend, um den Zeitpunkt der Pollenexposition zu beeinflussen.