Een longitudinaal onderzoek naar uitgeademd stikstofmonoxide bij kinderen (LENOS)

Onze hypothesen zijn dat er verschillende ENO-waarden zullen zijn die correleren met verlies van/winst in astmacontrole en dat ENO-variabiliteit gerelateerd is aan omgevingsblootstellingen, waaronder tabaksrook en pollen. Onze onderzoeksvragen zijn:

1. Bepaal welke waarden of % verandering in ENO correleert met winst en verlies van astmacontrole
2. Om te bepalen hoe ENO-metingen variëren binnen een individu over een periode van 12 maanden bij kinderen van 6-16 jaar
3. Om te bepalen of ENO-metingen in dezelfde mate variëren voor stabiele astmatische, niet-astmatische atopische en niet-astmatische niet-atopische kinderen
4. Om te bepalen of variabiliteit in ENO correleert met omgevingsblootstellingen, waaronder tabaksrook, pollen, huisdieren, schimmels en omgevings-NO2

Achtergrond Astma is een veel voorkomende chronische aandoening die ongeveer een miljoen kinderen in het VK treft en 5% van alle kinderen in het VK krijgt inhalatiecorticosteroïden (ICS) voorgeschreven om astmasymptomen te verlichten. De richtlijnen van het British Thoracic Society/Scottish Intercollegiate Guidelines Network uit 2008 voor de behandeling van astma bevelen een stapsgewijze benadering van de behandeling aan, d.w.z. de behandeling wordt op en neer gevoerd naarmate de symptomen terugvallen en verdwijnen. Er is geen definitie van welke ernst of duur van de symptomen aanleiding zou moeten zijn voor een intensivering van de behandeling. De richtlijn suggereert een "vallen en opstaan"-benadering om de behandeling bij symptoomvrije personen af ​​te bouwen. In de 21e eeuw blijft de behandeling van astma gebaseerd op zeer subjectieve klinische beslissingen en is er een dringende behoefte aan een biomarker om de behandeling van astma te begeleiden. "Prioriteiten voor respiratoir onderzoek in het VK" beveelt aan dat "rigoureuze evaluatie nodig is van het gebruik van nieuwe technologieën voor diagnostische en bewakingsdoeleinden [bij astma], bijvoorbeeld uitgeademd stikstofmonoxide".

Een klein aantal baanbrekende onderzoeken heeft geprobeerd ENO te gebruiken als leidraad voor de behandeling van astma, en deze zijn onlangs beoordeeld door de hoofdaanvrager. Deze onderzoeken vinden allemaal dat ENO-geleide behandeling wordt geassocieerd met verbeteringen in bronchiale hyperreactiviteit, spirometrie of ENO. Hoewel uit alle onderzoeken bleek dat ENO-geleide behandeling gepaard ging met verbeterde symptoomcontrole, werd dit alleen significant in een van de vier onderzochte populaties. De dosis ICS was vaak aanzienlijk hoger bij personen bij wie de behandeling werd geleid door ENO. Een mogelijke reden voor het ontbreken van verbeterde symptoomcontrole ondanks verhoogde ICS-dosis is dat alle onderzoeken een enkele afkapwaarde voor ENO gebruikten om ICS-behandeling op te voeren of af te bouwen; in deze situatie kan de behandeling worden geïntensiveerd bij een persoon met minimale/geen symptomen maar met een relatief kleine toename van ENO. Het gebruik van afzonderlijke ENO-waarden voor het opvoeren en afbouwen van de behandeling kan effectiever zijn, en een recent onderzoek heeft aangetoond dat veranderingen in gepaarde ENO-metingen tussen -40% en +30% ten opzichte van de uitgangswaarde niet wijzen op winst of verlies van astmacontrole. Bovendien heeft ongeveer 10% van de personen met een hoge ENO geen eosinofilie van de luchtwegen en in deze subgroep, die lichte astmasymptomen heeft, vermindert de ENO niet met ICS-behandeling. Hoewel de huidige literatuur suggereert dat ENO een veelbelovende biomarker voor astma is, zijn de bevindingen tot nu toe tegenstrijdig en blijven er vragen bestaan. Wat in het bijzonder nog steeds niet wordt begrepen, is (i) welke waarden van ENO (of verandering in ENO) corresponderen met verlies of winst in astmacontrole? (ii) de variabiliteit van ENO in de loop van de tijd onafhankelijk van astma.

Onze studie zal een rigoureuze klinische evaluatie van de deelnemers omvatten en zal een goede statistische kracht hebben (een zwakte van sommige eerdere studies). In de voorgestelde studie zullen we zes keer ENO-metingen doen gedurende een periode van 12 maanden bij goed gefenotypeerde astmatische, niet-astmatische atopische en niet-atopische niet-astmatische kinderen. We zullen veranderingen in ENO beschrijven in de context van astmacontrole. We zullen de resultaten gebruiken om een ​​reeks cut-offs te produceren voor verandering in ENO-metingen bij kinderen; analoog aan verkeerslichten zal er een groen bereik zijn (weinig of geen verandering), oranje bereik (lichte toename in ENO), rood bereik (significant verhoogd in ENO). Deze "stoplicht"-benadering van astmabeheer is analoog aan de huidige plannen voor astmabeheer waarbij symptomen en piekstroommetingen worden gebruikt. We zullen ook rapporteren over veranderingen in ENO in de context van atopie en ook over milieublootstellingen, waaronder tabaksrook, pollen, huisdieren, schimmels en omgevingsstikstofdioxide (NO2) niveaus. In de toekomst zullen we, in samenwerking met collega's in de eerstelijnszorg, deze bereiken gebruiken om klinische onderzoeken op te zetten waarbij ENO wordt gebruikt om astma veilig te monitoren. Onze gegevens zullen ook openbaar worden gemaakt en kunnen door collega's worden gebruikt om onderzoeken op te zetten waarin ENO wordt gebruikt om de behandeling met corticosteroïden bij astmatische kinderen op te voeren en af ​​te bouwen.

c) Experimentele opzet en methoden Onderzoeksopzet Protocol. Tweehonderd kinderen tussen 6 en 10 jaar bij inschrijving zullen worden gerekruteerd uit lokale scholen. De eerste beoordeling vindt plaats in het ziekenhuis en de overige vijf op school. Het volgende wordt opgenomen in de initiële fenotyperingsbeoordeling: lengte en gewicht, een standaard ademhalingsvragenlijst (ISAAC), Child Astma Control Test (CACT) voor astmapatiënten, ENO, spirometrie, in bronchusverwijdende respons en huidprikreactiviteit. Longitudinale metingen van ENO zullen daarna met tussenpozen van twee maanden worden uitgevoerd. Astmatische kinderen vullen bij elke beoordeling een CACT in, waarbij ook veranderingen in astmamedicatie worden geregistreerd. Het gedefinieerde primaire eindpunt is verandering in ENO tussen beoordelingen waarbij de controle over astma verandert. Het gedefinieerde secundaire eindpunt is de variabiliteit in ENO over 12 maanden.

Geschiktheid. Kinderen die naar scholen in de stad Aberdeen gaan, komen in aanmerking. Er is een lange traditie van Aberdonian-scholen en schoolkinderen die deelnemen aan astma-onderzoeken en we hebben het geluk dat we de afgelopen 40 jaar de steun hebben gehad van de gemeenteraad van Aberdeen, hoofdonderwijzers, klassenleraren, ouders en kinderen. Onze ervaring is dat de algemene verspreiding van brieven aan ouders via klassenleraren resulteert in relatief lage inschrijvingspercentages. We zullen daarom een ​​ontmoeting hebben met hoofdonderwijzers en vertegenwoordigers van de ouder-leraarverenigingen om het doel van het onderzoek uit te leggen, hun goedkeuring te krijgen en artikelen op te nemen in de ouderbulletins van de school voordat we de ouders en kinderen benaderen. Kinderen jonger dan 6 jaar worden niet opgenomen, aangezien we hebben aangetoond dat ENO-metingen niet kunnen worden verkregen bij de meerderheid van deze jonge leeftijdsgroep. Kinderen die bij de eerste beoordeling geen ENO-meting kunnen geven, worden niet meegenomen voor toekomstige beoordelingen. In het geval dat er in het eerste jaar van de studie weinig kinderen met ernstige astma (gedefinieerd als BTS/SIGN-behandelingsstap 3 en 4) uit scholen worden gerekruteerd, zullen we het cohort verrijken met ernstige astmapatiënten die zijn ingeschreven vanuit ziekenhuisklinieken. Aan het begin van het onderzoek wordt schriftelijke toestemming van de ouders verkregen en voor elke beoordeling wordt mondelinge toestemming van het kind verkregen.

Categorisering van deelnemers. Kinderen met astma worden gedefinieerd als kinderen met bevestigende antwoorden op beide vragen "heeft u/uw kind ooit astma gehad?" en "heeft u/uw kind de afgelopen 12 maanden een piepende ademhaling of fluitend geluid op de borst gehad?" Het aantal niet-atopische astmatische kinderen (dwz astma en negatieve huidprikreactiviteit) is naar verwachting klein; in de uiteindelijke analyse, en alleen als het aantal niet-atopische astmapatiënten voldoende is, zullen we bepalen of de variabiliteit voor deze groep verschilt voor de atopische astmapatiënten. Een stabiel astmapatiënt wordt gedefinieerd als een astmatisch kind bij wie de CACT ≥19 blijft en de behandeling binnen een maand niet verandert.

Vragenlijsten. Bij inschrijving zal een gevalideerde vragenlijst worden ingevuld die wordt gebruikt voor de internationale studie van allergie en astma bij kinderen. Ouders van basisschoolkinderen (≤11 jaar) vullen de modules piepende ademhaling, rhinitis en eczeem in de kernvragenlijst voor 6-7-jarigen in. Kinderen van middelbare scholen (>12 jaar) vullen zelf de modules piepende ademhaling, rhinitis en eczeem in de kernvragenlijst voor 13-14-jarigen in. Astmatische kinderen zullen ook de CACT invullen. Een CACT-score van ≥19 wordt gedefinieerd als verlies van astmacontrole. Een CACT-score van <16 wordt gebruikt om een ​​goede astmacontrole te definiëren en heeft een negatief voorspellende waarde van 79% voor door een arts gedefinieerd ongecontroleerd astma. De blootstelling aan NO2 binnenshuis wordt vastgesteld aan de hand van vragen over open gashaarden en kookplaten in huis. Huidige blootstelling aan katten en honden wordt gedefinieerd als een bevestigend antwoord op de vraag "Heeft u momenteel een kat thuis?" en "Heeft u momenteel een hond in huis?" Blootstelling aan schimmel wordt bepaald aan de hand van de reactie op de vraag "Is er zichtbaar vocht in huis?" zo ja, welke kamer?" Thuis wordt gedefinieerd als de woning waar het kind het grootste deel van de week doorbrengt.

ENO-metingen. Er zal een draagbare NO-analysator (MINO®, Aerocrine, Zweden) worden gebruikt om ENO te meten in overeenstemming met de aanbevelingen van de fabrikant. Voor elke school zal dezelfde MINO® worden gebruikt om het risico van mogelijke variabiliteit voor metingen tussen analysatoren te elimineren. Onze groep heeft het gebruik van de MINO® al gevalideerd voor gebruik bij kinderen. Het kind wordt gevraagd om via de analysator in te ademen en langzaam uit te ademen, gebruikmakend van de visuele en auditieve prikkels, met 50 ml/s gedurende zes seconden. In overeenstemming met internationale richtlijnen11 rapporteren we de gemiddelde ENO van drie metingen binnen 10% of twee metingen binnen 5% van elkaar; deze aanpak minimaliseert eventuele inherente variabiliteit in ENO-metingen als gevolg van de analysator zelf. Metingen zullen indien mogelijk voor elk kind op hetzelfde tijdstip van de dag worden uitgevoerd, en dit zal elke mogelijke dagelijkse variabiliteit in ENO-metingen elimineren. Er worden geen uitgeademde metingen uitgevoerd bij kinderen die gelijktijdig verkouden zijn, omdat dit het ENO-resultaat kan beïnvloeden.

spirometrie. Spirometrie zal worden gebruikt om de studiedeelnemers te fenotyperen. Een standaard draagbare pneumotachograaf (ML3500, MicroLab) zal worden gekalibreerd en gebruikt in overeenstemming met de aanbevelingen van de fabrikant, internationale aanbevelingen zullen worden gevolgd. Elk kind voert drie geforceerde expiratoire manoeuvres uit, de hoogste FEV1- en FVC-waarden worden geïdentificeerd en de FEV1- en FEV1/FVC-ratio wordt geregistreerd.

Bronchusverwijdende reactie. We meten FEV1 voor en 15 minuten na 200 micorg salbutaom (mid/spacer).

Reactiviteit van huidprikken. De huidpriktest zal worden gebruikt om de reactiviteit op huidschilfers van katten, huisstofmijt, kippenei, boompollen, timotheegras, huidschilfers van honden, huidschilfers van katten, Aspergillus en Alterneria (allergenen geleverd door ALK, Northampton) te bepalen. Positieve (histamine 10 mg/ml) en negatieve controles (0,9% zoutoplossing) zullen worden gebruikt. Atopie wordt gedefinieerd als ten minste één kwaddel met een langste diameter van meer dan 2 mm.

Omgevings-NO2-concentratie. Met behulp van het Aberdeen NO2-diffusiebuisnetwerk zullen we de waarschijnlijke gemiddelde wekelijkse NO2-blootstelling voor elk kind beoordelen in de week waarin hun metingen zijn uitgevoerd. Dit zal worden aangevuld met een beoordeling van de blootstelling aan NO2 binnenshuis op basis van vragenlijstgegevens.

Blootstelling aan pollen. Dit zal worden gedaan door te kijken naar de voorspelbare seizoensgebondenheid van pollenproductie, dwz. Boompollen maart/april Graspollen juni/juli. Pollenconcentraties worden niet gemeten in Aberdeen en concentraties in Dundee zullen worden gebruikt als referentiekader en tegen kostprijs (£ 500) worden verstrekt door de National Pollen and Aerobiology Research Unit. Het verschil in pollenseizoen tussen Aberdeen en Dundee is waarschijnlijk erg klein en onvoldoende om de timing van blootstelling aan pollen te beïnvloeden.